Ricerche

Una ricerca internazionale ha scoperto un meccanismo di regolazione precedentemente sconosciuto nelle cellule umane. Dimostra per la prima volta che un interruttore molecolare chiave regola i 'centri di riciclaggio' della cellula. I risultati, pubblicati su Nature Communications, forniscono importanti spunti per capire il cancro e le malattie neurodegenerative.

I lisosomi sono i centri di controllo del metabolismo delle cellule e dei tessuti, compreso il cervello. Scompongono le proteine ​​difettose e altre macromolecole nei loro elementi costitutivi di base. Allo stesso tempo, determinano se una cellula cresce o passa alla modalità di risparmio energetico. In tal modo, svolgono un ruolo chiave nella salute e nella malattia.

Un gruppo di ricerca guidato dal Prof. Dott. Markus Damme dell'Università di Bielefeld e dal Prof. Volker Haucke, direttore del Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP), ha ora chiarito congiuntamente un meccanismo chiave alla base di questo regolamento.

"Per la prima volta, stiamo mostrando quale proteina disattiva l'interruttore centrale di trasporto ARL8B", afferma il biochimico Markus Damme, recentemente passato all'Università di Bielefeld da Kiel.

“Questo ci dà una migliore comprensione di come le cellule organizzano spazialmente i loro centri di riciclaggio – o, più specificamente, i loro centri di sostenibilità – e li adattano alla deprivazione di nutrienti”, aggiunge il prof. Volker Haucke, che è il coautore senior dello studio.

Al centro di questo lavoro, che è stato portato avanti attraverso una stretta collaborazione tra i team guidati dal Prof. Volker Haucke a Berlino e dal Prof. Markus Damme a Bielefeld, nonché i ricercatori della Christian-Albrechts-Universität Kiel (CAU), c’è la proteina ARL8B. Funziona come un motore di avviamento: quando è attiva, i lisosomi viaggiano lungo una rete cellulare, nota come microtubuli, fino alla periferia cellulare. Lì promuovono i processi di crescita. Fino ad ora, tuttavia, non era chiaro come questo interruttore venisse nuovamente disattivato.

Una controparte appena scoperta

I ricercatori di Bielefeld hanno identificato la proteina TBC1D9B come il cruciale 'interruttore di spegnimento'. TBC1D9B si lega alla proteina della membrana lisosomiale TMEM55B e disattiva specificamente ARL8B. Gli esperti la chiamano funzione GAP (proteina attivante la GTPasi), un meccanismo che riporta gli interruttori molecolari al loro stato inattivo.

"Quando manca TBC1D9B o il suo partner TMEM55B, i lisosomi perdono la loro posizione organizzata. Si diffondono in modo incontrollabile in tutta la cellula", spiega il dottorando Valentin Duhay della CAU Kiel, primo coautore dello studio.

Ciò diventa particolarmente drammatico in caso di privazione di nutrienti: "Normalmente, i lisosomi si spostano poi verso il centro della cellula e aumentano il processo di degradazione, la cosiddetta autofagia, una sorta di autopulizia cellulare. Senza il regolatore appena scoperto, questo adattamento non funziona", aggiunge il dott. Miaomiao Tian, ricercatore FMP e primo coautore.

Rilevanza per la medicina e la società

Lo studio, combinando proteomica all’avanguardia, editing del genoma e microscopia ad alta risoluzione, dimostra con dettagli senza precedenti che non solo la presenza ma anche il posizionamento preciso dei lisosomi determina la loro funzione. La disfunzione lisosomiale ha un ruolo chiave nell'Alzheimer, nel Parkinson, nei disturbi da accumulo metabolico ereditario e nel cancro. Quando i lisosomi sono compromessi nelle loro funzioni di regolazione e riciclaggio, si accumulano depositi di proteine ​​dannose, ad esempio nel cervello, oppure le cellule tumorali sfruttano questi sistemi per la propria crescita.

"I nostri risultati forniscono il pezzo mancante del puzzle riguardante la regolazione di ARL8B. Questa scoperta apre nuove strade per influenzare in modo specifico processi patologici come la crescita del tumore", ha affermato il professor Markus Damme.

Il Prof. Volker Haucke aggiunge: “Intervenendo specificamente nei processi di segnalazione del lisosoma, potremmo, ad esempio, rendere le cellule nervose più resistenti e quindi prevenire o ritardare la demenza, o attivare le cellule immunitarie – che dipendono anche dall’ARL8 – per combattere virus o batteri in modo più efficace”.