Le caratteristiche patologiche dell'Alzheimer (AD) comprendono l'aggregazione di peptidi di amiloide-beta (Aß) all'interno dei neuroni e l'accumulo di placche Aß extracellulari.
In precedenza, i meccanismi con cui l'Aß isola i neuroni erano sconosciuti, ed era controverso se fosse l' accumulo intracellulare o quello extracellulare di Aß ad avere il ruolo più importante nei sintomi associati all'AD.
Un articolo pubblicato il 3 ottobre in Cell Reports mostra che l'Aß isola i neuroni in modo dipendente dall'autofagia, e suggerisce che l'aggregazione di Aß intracellulare contribuisce alla patologia di AD.
Per Nilsson, ricercatore del RIKEN Brain Science Institute in Giappone, insieme ai suoi colleghi, ha incrociato topi con deficenza di autofagia nei neuroni del prosencefalo con animali transgenici che producono livelli anormalmente alti di proteina precursore Aß. Essi hanno scoperto che la prole ha molte meno placche di Aß extracellulare rispetto ai topi transgenici con autofagia normale.
"Sappiamo che l'autofagia è il sistema interno di pulizia della cellula", ha detto Nilsson. "Ci aspettavamo che, cancellando l'autofagia, avremmo avuto più placche Aß fuori della cellula. Ma abbiamo visto il contrario, quindi siamo stati davvero sorpresi da questo, e abbiamo dovuto lavorare sodo per capire il perché", ha continuato. Per capire il motivo delle minori placche di Aß dei topi deficitari di autofagia, i ricercatori hanno misurato il rilascio di Aß dai neuroni isolati dai topi. Essi hanno osservato una drastica diminuzione della secrezione di Aß, che ha portato ad un accumulo di Aß all'interno delle cellule.
"Questo è un documento importante, soprattutto per quanto riguarda il metabolismo dell'Aß", ha detto Zhenyu Yue, professore di neurologia e neuroscienze all'Icahn School of Medicine del Mount Sinai di New York, che non era coinvolto nel lavoro. Yue studia l'autofagia nella neurodegenerazione e si è detto soddisfatto dai risultati della ricerca che confermano che l'autofagia influenza la secrezione di Aß. "Sembra che l'autofagia abbia un ruolo importante qui. Hanno fatto un'ottima osservazione iniziale definendo la nuova impostazione, cioè che dobbiamo prestare attenzione ad un altro aspetto importante dell'autofagia".
Nilsson ed i suoi colleghi hanno anche dimostrato che, in assenza di autofagia, l'accumulo di Aß intracellulare porta alla neurodegenerazione e ai disturbi della memoria nei topi. Nilsson ha detto che questi risultati sono in linea con i precedenti rapporti "che l'Aß intracellulare è tossica, o che perlomeno contribuisce alla tossicità" nei neuroni. "Abbiamo fatto un po' di luce sulla questione, ma ovviamente non sappiamo ancora come è mediata la tossicità. Ciò rimane da chiarire", ha aggiunto.
Rimane tuttora controversa la domanda se è l'accumulo intracellulare o quello extracellulare di Aβ a mediare gli effetti dell'AD. "Il settore è diviso", ha detto Nilsson. Ralph Nixon, professore di biologia cellulare e di psichiatria al Langone Medical Center della New York University, che non ha partecipato allo studio, ha detto che la ricerca "si aggiunge alla crescente evidenza che l'Aß intracellulare è fortemente patogeno nell'Alzheimer". Preso con altri risultati recenti, il presente studio dimostra "che l'accumulo all'interno dei neuroni è quello che in realtà uccide le cellule ed è molto più tossico che la materia che ne esce", ha aggiunto.
"Quello che questo studio ci dice, anche, è che uno dei meccanismi che proteggono le cellule è lo sbarazzarsi dell'Aß che c'è all'interno, buttandolo fuori della cellula stessa", ha detto Nixon, che studia la regolazione del ricambio delle proteine nelle malattie neurodegenerative. "Certo, può ancora essere tossico in queste condizioni, ma la tossicità reale viene generata dal suo accumulo e dall'interruzione dei processi intracellulari".
Nixon, Yue, e Nilsson convengono che la comprensione del meccanismo mediante il quale l'autofagia influenza la secrezione di Aß sarà un importante orientamento futuro. "L'implicazione é che questa potrebbe essere una via di secrezione convenzionale, ma le prove emerse finora in questo campo appena nato della secrezione e dell'autofagia, dicono che la secrezione correlata all'autofagia è un percorso non convenzionale", ha detto Nixon. "Ma la linea di fondo è che ne sappiamo molto poco".
Fonte: RIKEN Brain Science Institute, 2-1 Hirosawa, Wako, Saitama 351-0198, JAßan
Riferimenti: Per Nilsson, KrishnAßriya Loganathan, Misaki Sekiguchi, Yukio Matsuba, Kelvin Hui, Satoshi Tsubuki, Motomasa Tanaka, Nobuhisa Iwata, Takashi Saito, Takaomi C. Saido. Aβ secretion and plaque formation depend on autophagy,Cell Reports, doi: 10.1016/j.celrep.2013.08.042, 2013.
Pubblicato in TheScientist (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.
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