Usando la risonanza magnetica funzionale ad alta risoluzione (fMRI) in pazienti con Alzheimer e in modelli di topo della malattia, ricercatori del Medical Center della Columbia University (CUMC) hanno chiarito tre questioni fondamentali sull'Alzheimer: dove inizia, perché inizia lì, e come si diffonde.
Oltre a farci capire meglio la malattia, i risultati potrebbero migliorarne la diagnosi precoce, il momento in cui i farmaci potrebbero essere più efficaci. Lo studio è stato pubblicato il 22 Dicembre nell'edizione online della rivista Nature Neuroscience.
"E' noto da anni che l'Alzheimer inizia in un'area del cervello nota come corteccia entorinale", ha detto il co-autore senior Scott A. Small, MD, Professore Boris e Rose Katz di Neurologia, professore di radiologia, e direttore dell'Alzheimer's Disease Research Center. "Ma questo studio è il primo a mostrare in pazienti viventi che la malattia inizia precisamente nella corteccia entorinale laterale (LEC). La LEC è considerata la porta dell'ippocampo, che ha un ruolo fondamentale nel consolidamento della memoria a lungo termine, tra le altre funzioni. Se viene danneggiata la LEC, saranno colpiti anche altri aspetti dell'ippocampo".
Lo studio dimostra anche che, nel tempo, l'Alzheimer si diffonde dalla LEC direttamente ad altre aree della corteccia cerebrale, in particolare alla corteccia parietale, una regione del cervello coinvolta in varie funzioni, tra cui l'orientamento spaziale e la navigazione. I ricercatori sospettano che l'Alzheimer si diffonda in modo "funzionale", compromettendo cioè la funzione dei neuroni nella LEC, che poi compromette l'integrità dei neuroni nelle aree adiacenti.
Un terzo importante risultato dello studio è che la disfunzione della LEC avviene quando coesistono cambiamenti della tau e della proteina precursore dell'amiloide (APP). "La LEC è particolarmente vulnerabile all'Alzheimer, perché di norma accumula la tau, che rende sensibile la LEC all'accumulo di APP. Insieme, queste due proteine danneggiano i neuroni nella LEC, ponendo le basi per l'Alzheimer", ha detto il co-autore senior Karen E. Duff, PhD, professore di patologia e biologia cellulare (in psichiatria e al Taub Institute for Research on Alzheimer’s Disease and the Aging Brain) al CUMC e all'Istituto Psichiatrico dello Stato di New York.
Nello studio, i ricercatori hanno usato una variante di fMRI ad alta risoluzione per mappare i difetti metabolici nel cervello di 96 adulti iscritti al Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project (WHICAP). Tutti gli adulti erano senza demenza al momento dell'arruolamento. "Lo studio WHICAP del Dr Richard Mayeux ci permette di seguire un grande gruppo di individui anziani sani, alcuni dei quali hanno in seguito sviluppato l'Alzheimer", ha detto il dottor Small. "Questo studio ci ha dato un'opportunità unica per visualizzare e caratterizzare i pazienti affetti da Alzheimer nella primissima fase preclinica".
I 96 adulti sono stati seguiti per una media di 3,5 anni, momento in cui per 12 di loro è stato diagnosticato un Alzheimer lieve. L'analisi delle immagini fMRI al basale di quei 12 individui ha scoperto una diminuzione significativa del loro volume ematico cerebrale (CBV) - una misura dell'attività metabolica - nella LEC, rispetto a quella degli 84 adulti che erano rimasti senza demenza.
Una seconda parte dello studio ha affrontato il ruolo della tau e dell'APP nella disfunzione della LEC. Anche se gli studi precedenti avevano suggerito che la disfunzione della corteccia entorinale è associata ad anomalie sia della tau che dell'APP, non si sapeva come queste proteine interagiscono per portare a questa disfunzione, in particolare nell'Alzheimer preclinico.
Per rispondere a questa domanda, ha spiegato il primo autore Usman Khan, studente di MD-PhD che lavora nel laboratorio del Dr. Small, il team ha creato tre modelli di topo: uno con livelli elevati di tau nella LEC, uno con elevati livelli di APP, e uno con livelli elevati di entrambe le proteine. I ricercatori hanno scoperto che la disfunzione della LEC avviene solo nei topi che hanno sia tau che APP elevati.
Lo studio ha implicazioni sia per la ricerca che per il trattamento. "Ora che abbiamo individuato dove inizia l'Alzheimer, e dimostrato che questi cambiamenti sono osservabili tramite fMRI, potremmo riuscire a rilevare l'Alzheimer nella primissima fase preclinica, quando la malattia potrebbe essere più curabile e prima che si diffonda ad altre regioni del cervello", ha detto il Dott. Small. Inoltre, dicono i ricercatori, il nuovo metodo di imaging potrebbe essere usato per valutare l'efficacia di farmaci potenziali per l'Alzheimer durante le fasi iniziali della malattia.
Hanno collaborato Li Liu, Frank Provenzano, Diego Berman, Caterina Profaci, Richard Sloan e Richard Mayeux, tutti del CUMC. Gli autori dichiarano di non avere conflitti finanziari o altri interessi. Lo studio è stato sovvenzionato dal National Institutes of Health.
Fonte: Columbia University Medical Center, via Newswise.
Riferimenti: Usman A Khan, Li Liu, Frank A Provenzano, Diego E Berman, Caterina P Profaci, Richard Sloan, Richard Mayeux, Karen E Duff, Scott A Small. Molecular drivers and cortical spread of lateral entorhinal cortex dysfunction in preclinical Alzheimer's disease. Nature Neuroscience, 2013; DOI: 10.1038/nn.3606
Pubblicato in newswise.com (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.
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