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Invecchiando, i neuroni accumulano danni al DNA

MIT Aging Neurons 0I neuroni nella fila inferiore, che mancano del gene HDAC1, mostrano livelli più alti di danno al DNA (verde) dei neuroni normali.

Neuroscienziati del MIT hanno scoperto che un enzima chiamato HDAC1 è fondamentale per la riparazione del danno al DNA (correlato all'età) dei geni coinvolti nella memoria e in altre funzioni cognitive. Questo enzima è spesso ridotto sia nei malati con morbo di Alzheimer (MA) che negli anziani che invecchiano normalmente.


In uno studio sui topi, i ricercatori hanno dimostrato che, quando perdono l'HDAC1, gli animali che invecchiano accumulano un tipo specifico di danno al DNA. Essi hanno inoltre dimostrato di poter invertire questo danno e di migliorare la funzione cognitiva con un farmaco che attiva l'HDAC1. Secondo i ricercatori, lo studio suggerisce che il ripristino dell'HDAC1 potrebbe avere effetti positivi sia per i pazienti di MA che per le persone che soffrono di declino cognitivo legato all'età.


“Sembra che l'HDAC1 sia davvero una molecola antinvecchiamento”, spiega Li-Huei Tsai, direttrice del Picower Institute for Learning and Memor del MIT e autrice senior dello studio. “Penso che questa sia una scoperta della biologia di base applicabile molto ampiamente, perché quasi tutte le malattie neurodegenerative umane insorgono solo durante l'invecchiamento. Vorrei ipotizzare che l'attivazione dell'HDAC1 è utile in molte condizioni“.


Il ricercatore Ping-Chieh Pao del Picower Institute è il primo autore dello studio, apparso su Nature Communications.

 

Riparazione del DNA e invecchiamento

La famiglia di enzimi HDAC comprende diversi membri, e la loro funzione primaria è modificare gli istoni, le proteine ​​attorno a cui è avvolto il DNA. Queste modifiche controllano l'espressione genica, impedendo ai geni di alcuni tratti di DNA di essere copiati nel RNA.


Nel 2013, il laboratorio della Tsai ha pubblicato due studi che collegavano l'HDAC1 alla riparazione del DNA nei neuroni. Nella ricerca attuale, i ricercatori hanno analizzato cosa accade quando la riparazione mediata dall'HDAC1 non riesce. Per fare questo, hanno progettato topi ai quali avrebbero potuto togliere l'HDAC1 specificamente nei neuroni e in un altro tipo di cellule cerebrali chiamate astrociti.


Per i primi mesi di vita dei topi, non c'erano differenze distinguibili nei loro livelli di danno al DNA o nei comportamenti, rispetto ai topi normali. Tuttavia, mentre i topi invecchiavano, le differenze sono diventate più evidenti; hanno cominciato ad accumularsi danni al DNA nei topi senza HDAC1, che hanno anche perso un po' della loro capacità di modulare la plasticità sinaptica, i cambiamenti nella forza delle connessioni tra i neuroni. I topi più anziani privi di HCAC1 hanno anche mostrato un deterioramento nei test di memoria e di navigazione spaziale.


I ricercatori hanno scoperto che la perdita di HDAC1 ha portato ad un tipo specifico di danno al DNA chiamato 'lesioni 8-oxo-guanina', che sono la firma di un danno ossidativo al DNA. Studi condotti su pazienti di MA hanno mostrato livelli elevati di questo tipo di danno al DNA, che è spesso causato da un accumulo di sottoprodotti metabolici nocivi. La capacità del cervello di eliminare questi sottoprodotti spesso diminuisce con l'età.


Un enzima chiamato OGG1 è responsabile della riparazione di questo tipo di danno ossidativo al DNA, e i ricercatori hanno scoperto che l'HDAC1 è necessario per attivare l'OGG1. Quando manca l'HDAC1, l'OGG1 non si attiva e i danni al DNA non sono riparati. Molti dei geni che i ricercatori hanno trovato più sensibili a questo tipo di danni codificano i canali ionici, che sono fondamentali per il funzionamento delle sinapsi.

 

Puntare la neurodegenerazione

Diversi anni fa, la Tsai e Stephen Haggarty della Harvard Medical School, che è anche uno degli autori del nuovo studio, hanno cercato nelle librerie di piccole molecole i composti farmacologici potenziali che attivano o inibiscono i membri della famiglia HDAC. Nella nuova ricerca, la Tsai e Pao hanno usato uno di questi farmaci, chiamato exifone, per vedere se potevano invertire il danno al DNA correlato all'età presente nei topi privi di HDAC1.


I ricercatori hanno usato l'exifone per trattare due diversi topi modello di MA, così come dei topi anziani in buona salute. In tutti i casi, hanno scoperto che il farmaco ha ridotto i livelli di danno ossidativo al DNA nel cervello e ha migliorato le funzioni cognitive dei topi, compresa la memoria.


L'exifone è stato approvato nel 1980 in Europa per trattare la demenza, ma è stato poi ritirato dal mercato perché causava danni al fegato in alcuni pazienti. La Tsai dice di essere convinta che vale la pena cercare altri farmaci più sicuri che attivano l'HDAC1, come potenziali trattamenti sia per il declino cognitivo legato all'età che per il MA: “Questo studio posiziona davvero l'HDAC1 come un potenziale nuovo bersaglio farmacologico per i fenotipi correlati all'età, così come per le patologie e i fenotipi associati alle neurodegenerazioni”.


Il laboratorio della Tsai sta ora esaminando se il danno al DNA e l'HDAC1 hanno anche un ruolo nella formazione dei grovigli di Tau, le proteine ​​mal ripiegate nel cervello che sono la firma del MA e di altre malattie neurodegenerative.

 

 

 


Fonte: Anne Trafton in Massachusetts Institute of Technology (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Ping-Chieh Pao, Debasis Patnaik, Ashley Watson, Fan Gao, Ling Pan, Jun Wang, Chinnakkaruppan Adaikkan, Jay Penney, Hugh Cam, Wen-Chin Huang, Lorena Pantano, Audrey Lee, Alexi Nott, Trongha Phan, Elizabeta Gjoneska, Sara Elmsaouri, Stephen Haggarty, Li-Huei Tsai. HDAC1 modulates OGG1-initiated oxidative DNA damage repair in the aging brain and Alzheimer’s disease. Nature Communications, 18 May 2020, DOI

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