Ricerche

È noto da tempo che i pazienti con morbo di Alzheimer (MA) hanno anomalie nella vasta rete di vasi sanguigni nel cervello. Alcune di queste alterazioni possono anche contribuire al declino cognitivo correlato all'età nelle persone senza demenza. Tuttavia, i modi in cui tali patologie vascolari contribuiscono alla disfunzione cognitiva sono rimasti in gran parte un mistero. Fino ad ora, però.

Gli scienziati dei Gladstone Institutes, guidati dalla ricercatrice senior Katerina Akassoglou PhD, hanno dimostrato per la prima volta che una proteina di coagulazione del sangue chiamata fibrinogeno è responsabile di una serie di eventi molecolari e cellulari che possono distruggere le connessioni tra i neuroni nel cervello e provocare il declino cognitivo.

La Akassoglou e il suo team hanno usato una tecnologia di scansione all'avanguardia per studiare sia il cervello dei topi che il cervello umano di pazienti con MA. Hanno anche prodotto la prima scansione tridimensionale che mostra le perdite nella barriera emato-encefalica presenti nel MA.

Nel loro studio, pubblicato sulla rivista scientifica Neuron, i ricercatori hanno scoperto che il fibrinogeno, dopo essere fuoriuscito dal sangue nel cervello, attiva le cellule immunitarie cerebrali e le induce a distruggere importanti connessioni tra i neuroni. Queste connessioni, chiamate sinapsi, sono fondamentali per la comunicazione dei neuroni tra loro.

Studi precedenti hanno dimostrato che l'eliminazione delle sinapsi provoca perdita di memoria, una caratteristica comune nella malattia di Alzheimer e altre forme di demenza. In effetti, gli scienziati hanno dimostrato che impedire al fibrinogeno di attivare le cellule immunitarie del cervello protegge i topi modello del MA dalla perdita di memoria.

"Abbiamo scoperto che le perdite di sangue nel cervello possono causare l'eliminazione delle connessioni neuronali che sono importanti per le funzioni di memoria", spiega la Akassoglou, che è anche professoressa di neurologia all'Università della California di San Francisco (UCSF). "Questo potrebbe cambiare il modo in cui pensiamo alla causa e alla possibile cura del declino cognitivo nel MA e in altre malattie neurologiche".

Il team ha dimostrato che il fibrinogeno può avere questo effetto anche nel cervello privo di placche amiloidi, che sono al centro di diverse strategie di trattamento che hanno fallito in ampi studi clinici. I ricercatori hanno dimostrato che l'iniezione di quantità estremamente piccole di fibrinogeno in un cervello sano causa lo stesso tipo di attivazione delle cellule immunitarie e la perdita delle sinapsi che si vedono nel MA.

"Tradizionalmente, l'accumulo di placche di amiloide nel cervello è stato visto come la radice della perdita di memoria e del declino cognitivo nel MA", dice Mario Merlini, primo autore dello studio e ricercatore nel laboratorio della Akassoglou ai Gladstone. "Il nostro lavoro identifica un colpevole alternativo che potrebbe essere responsabile della distruzione delle sinapsi".

I dati degli scienziati aiutano a spiegare i risultati di recenti studi sull'uomo in cui le persone anziane con patologia vascolare hanno mostrato tassi di declino cognitivo simili a coetanei con patologia amiloide. Tuttavia, i pazienti con entrambi i tipi di patologia avevano un declino cognitivo molto peggiore e più rapido. Altri studi hanno anche identificato la patologia vascolare come un forte predittore del declino cognitivo che può agire indipendentemente dalla patologia dell'amiloide.

"Visti i dati umani che dimostrano che i cambiamenti vascolari sono precoci e additivi dell'amiloide, una conclusione di quei studi è che i cambiamenti vascolari possono dover essere mirati con terapie separate, se vogliamo garantire la massima protezione contro la distruzione delle connessioni neuronali che porta al declino cognitivo", dice la Akassoglou.

È interessante notare che la Akassoglou e i suoi colleghi hanno sviluppato di recente un anticorpo che blocca l'interazione tra fibrinogeno e una molecola sulle cellule immunitarie del cervello. In uno studio precedente, hanno mostrato che questo anticorpo ha protetto il topo modello di MA da infiammazione cerebrale e danno neuronale.

"Questi risultati eccitanti migliorano enormemente la nostra comprensione dei contributi che la patologia vascolare e l'infiammazione del cervello apportano alla progressione del MA", ha detto Lennart Mucke MD, co-autore dello studio e direttore del Gladstone Institute of Neurological Disease. "I meccanismi identificati dal nostro studio possono anche essere al lavoro in una serie di altre malattie che combinano perdite nella barriera emato-encefalica con il declino neurologico, tra cui la sclerosi multipla, il trauma cranico e l'encefalopatia traumatica cronica. Ha implicazioni terapeutiche di vasta portata".