Ricerche

Nonostante gli importanti progressi nel campo della ricerca negli ultimi anni, l'eziopatogenesi del morbo di Alzheimer (MA) non è stata ancora chiarita completamente. Una delle questioni principali da decifrare è il motivo per cui nel cervello delle persone con MA aumenta la produzione di amiloide-beta (Aβ), la proteina che produce l'effetto tossico e fa scattare la patologia.

Fino ad oggi la ricerca si è concentrata sui vari frammenti della proteina precursore dell'amiloide (APP), ma i risultati sono stati inconcludenti, "perché questa proteina è elaborata così in fretta che i suoi livelli nel liquido cerebrospinale o nel plasma non riflettono ciò che sta realmente accadendo nel cervello", spiega il dott. Javier Sáez-Valero, capo del gruppo 'Meccanismi molecolari alterati nel MA e le altre demenze' all'UMH-CSIC Neuroscience Institute di Alicante.

Il laboratorio del dott. Sáez-Valero ha seguito un nuovo approccio che si dimostra molto promettente: "Abbiamo scoperto che la glicosilazione del precursore dell'amiloide nel cervello dei malati di MA è alterata e, di conseguenza, questa proteina viene probabilmente elaborata in un modo diverso. Noi crediamo che questo modo diverso di elaborazione comporti un aumento dell'Aβ, e l'innesco della patologia".

La glicosilazione consiste nell'aggiunta di carboidrati a una proteina. Questo processo determina il destino delle proteine ​​a cui è stato aggiunta un catena di zucchero (glicoproteine), che sarà secreta o farà parte della superficie cellulare, come nel caso della proteina precursore dell'amiloide (APP). L'alterazione di questo processo di glicosilazione è correlato all'origine di diverse patologie.

Nel caso specifico del MA, i risultati dello studio guidato da Sáez Valero suggeriscono che la glicosilazione alterata potrebbe indurre l'APP ad essere elaborata dal percorso amiloidogenico (patologico), dando origine alla produzione di Aβ, una piccola proteina con la tendenza a raggrupparsi formando le placche amiloidi caratteristiche del MA.

"Il fatto che la glicosilazione del precursore amiloide è alterata indica che questo precursore amiloide può trovarsi in aree della membrana cellulare diverse dal solito, e interagisce con altre proteine, ​​e quindi probabilmente è elaborato in modo patologico", chiarisce questo esperto del MA.

Con questa nuova scoperta del gruppo del dott. Saez-Valero, pubblicato su Alzheimer's Research & Therapy, "analizzare la glicosilazione di frammenti di Aβ apre la possibilità di trovare un buon biomarcatore per la diagnosi nel breve termine. E di intervenire terapeuticamente a lungo termine".

In precedenza, i frammenti di amiloide di APP sono stati studiati nel liquido cerebrospinale per questi scopi, "ma i risultati non indicano che potrebbe essere un buon marcatore diagnostico. Tuttavia, alla luce dei nuovi risultati, si propone di ripetere gli studi effettuati fino ad oggi, non solo guardando i diversi tipi di frammenti della proteina Aβ, ma anche la sua glicosilazione", evidenzia Sáez-Valero.

Nemmeno la presenza della proteina Aβ nel liquido cerebrospinale fornisce molte informazioni al momento, "visto che nel cervello questa piccola proteina forma placche amiloidi, quindi il paradosso è che nel liquido cerebrospinale ci sono livelli più bassi rispetto a quanto si prevede", spiega Sáez-Valero.

L'altra opzione è quella di studiare i lunghi frammenti dell'APP, "ma vengono elaborati così rapidamente che non riflettono davvero nulla di patologico. Tuttavia, guardando la glicosilazione abbiamo visto che, anche se i livelli totali non sono alterati, non c'è un'indicazione che la proteina sia sintetizzata diversamente e quindi può essere elaborata in modo diverso, dando origine alla cascata tossica che scatena il MA", sottolinea l'esperto.

Questo lavoro è stato effettuato su campioni di cervello post-mortem e su colture cellulari. Il prossimo passo sarà analizzare la glicosilazione dei frammenti di APP nel liquido cerebrospinale. "In questo momento abbiamo un nuovo strumento che può essere usato a breve termine per la diagnosi biochimica dei malati di MA in laboratorio", conclude il dott. Sáez-Valero.