Esperienze e opinioni

Fonte: NIH

Perché i ricercatori stanno ancora annaspando nella ricerca di una cura per quella che è probabilmente una delle malattie più importanti di fronte all'umanità, il morbo di Alzheimer (MA)? Nonostante decenni di ricerca, non esiste ancora un trattamento curativo per il MA, nessun 'proiettile magico' che interrompa questa malattia cerebrale degenerativa devastante nel suo decorso.

Non sorprende che trovare il proiettile magico sia diventato l'obiettivo principale dei ricercatori di MA, ma si sta dimostrando una sfida immensa. Un proiettile magico è un farmaco che cura completamente una malattia, che lo fa senza effetti collaterali, o con pochi.

La penicillina è un ottimo esempio di proiettile magico. La penicillina uccide i batteri, portando a curare malattie infettive come la faringite streptococcica, con effetti collaterali minimi. L'aspirina (acido acetilsalicilico), d'altra parte, non è sicuramente un proiettile magico. È un agente sintomatico che riduce la febbre e il dolore in malattie come la faringite streptococcica, ma non riesce a curare la malattia sottostante.

Il MA ha bisogno di un proiettile magico, non di un agente simile all'aspirina.

Due medici a Francoforte nel 1907

L'idea da premio Nobel che gli scienziati potessero inventare proiettili magici fu pubblicata per la prima volta nel 1907 da Paul Ehrlich, medico che studiava malattie infettive all'Istituto Terapia Sperimentale di Francoforte, in Germania. Allo stesso tempo in cui Ehrlich stava sviluppando la sua teoria, Auguste Deter era una paziente in un ospedale di Francoforte a breve distanza dal suo laboratorio. Era stata ammessa alla cura del neurologo Alois Alzheimer per la valutazione del suo declino cognitivo non diagnosticato.

Nello stesso anno della pubblicazione innovativa di Ehrlich, Alzheimer ha pubblicato i risultati dell'autopsia della Deter e la storia del caso, descrivendo la nuova malattia che ora porta il suo nome. Non ci sono prove che Ehrlich o Alzheimer si siano mai incontrati. Più di un secolo dopo, i loro lasciti devono ancora incrociare il percorso e non abbiamo ancora un proiettile magico per il MA.

Non è stato per mancanza di sforzi. Negli anni '80, si pensava che il MA fosse causato dalla carenza di un messaggero chimico cerebrale chiamato acetilcolina. Questa teoria, chiamata 'ipotesi colinergica', ha ispirato ampie ricerche con conseguente introduzione di diversi farmaci alla fine degli anni '90: donepezil, rivastigmina e galantamina. Purtroppo, questi tre agenti offrono solo effetti sintomatici limitati, migliorando temporaneamente la memoria e la cognizione ma non fanno alcunché per affrontare i processi patologici sottostanti. Sono 'aspirina'.

Teorie del MA

E così, negli ultimi 25 anni, la ricerca del proiettile magico per il MA si è intensificata. Dal 2010 purtroppo sono falliti oltre 200 programmi di scoperta di un proiettile magico. Sebbene questi farmaci senza successo abbiano preso approcci diversi al MA, un gran numero di essi è stato progettato per prevenire l'errata piegatura e l'aggregazione della proteina amiloide-beta.

Questo deriva dalla cosiddetta 'ipotesi amiloide', secondo cui il MA è causato dalla produzione aberrante di una proteina chiamata amiloide-beta che si contorce in una forma anormale, si aggrega nei grumi tossici nel cervello alla base della malattia. Sebbene la maggior parte dei farmaci anti-amiloide siano falliti, due recenti terapie, lecanemab e donanemab, hanno mostrato un successo limitato, ma hanno effetti collaterali significativi e sicuramente non sono cure.

La ricerca continua. Perché stiamo lottando per trovare il proiettile magico per il MA? La complessità cerebrale è un fattore importante. Il cervello è la struttura più complessa nel corpo umano e il MA è probabilmente una delle malattie più complesse del cervello. Trovare un farmaco per riparare una rete così complicata è proibitivo.

Per anni, gli scienziati si sono concentrati così tanto sul delineare trattamenti per bloccare i ciuffi amiloidi dannosi per il cervello che siamo caduti in una routine intellettuale, a volte trascurando altre spiegazioni utili. E c'è dovizia di alternative praticabili. Ad esempio:

• un numero crescente di scienziati pensa che il MA sia causato dall'infiammazione, come un'artrite del cervello;
• allo stesso modo, altri lo considerano un disturbo autoimmune del cervello;
• alcuni sono convinti che sia il risultato finale di un'infezione cerebrale, con i batteri dalla bocca come potenziale colpevole;
• altri ritengono che il MA sia principalmente una malattia di minuscoli strutture cellulari chiamate mitocondri, le centrali energetiche che trasformano il glucosio del cibo e dell'ossigeno dell'aria in energia per pensare e ricordare;
• altri ancora suggeriscono che la malattia può derivare dalla cattiva gestione dei metalli da parte del cervello, probabilmente rame o ferro.

Questa vasta gamma di meccanismi riflette la nostra comprensione ancora in evoluzione, ma attualmente inadeguata, delle complesse cause del MA. A peggiorare le cose, questi molteplici processi di malattia - accumulo di amiloide, infiammazione, mitocondri malati - probabilmente iniziano da 20 a 30 anni prima che la persona afflitta diventi sintomatica. Tale complessità sta sconfiggendo gli sforzi di scoperta di proiettili magici.

L'approccio 'sparo di doppietta'

Forse è ingenuo pensare che possiamo mai elaborare un proiettile magico per il MA. Considera un altro disturbo medico comune, l'ipertensione. Non esiste un singolo proiettile magico per trattare l'ipertensione. Non esiste tale farmaco. Piuttosto, ci sono molti farmaci diversi, che lavorano attraverso meccanismi diversi per ridurre la pressione sanguigna e questi farmaci sono spesso usati in combinazione.

Se non riusciamo a trovare un proiettile magico per l'ipertensione, che è meccanicamente banale rispetto al MA, cosa ci fa pensare che possiamo trovarne uno per una malattia cerebrale così complessa? Tuttavia, non tutto è senza speranza. Un indizio prezioso può venire dalle malattie come l'ipertensione o il cancro, in cui farmaci complementari sono somministrati insieme con successo.

La risposta al MA potrebbe risiedere nel modificare il proiettile magico di Ehrlich in uno sparo di doppietta. Come la persona che cerca invano di sparare a una lattina sopra un palo di recinzione con un singolo colpo, a volte è più semplice usare una doppietta, un fucile da caccia. Le cartucce dei fucili da caccia, dopo tutto, contengono di solito molti piccoli pallini che colpiscono un'area più ampia di un singolo proiettile.

Nel MA, sarebbe molto importante usare contemporaneamente più farmaci che puntano più bersagli: una terapia combinata raffica-fucile-da-caccia che colpisce amiloide-beta, infiammazione e mitocondri (o altri) tutti in una volta. Questo sembrerebbe offrire una possibilità migliore a una cura. Tuttavia, ciò richiederà nuovi modi di fare studi clinici e cambiamenti significativi nelle procedure normative, statistiche e operative stabilite della ricerca clinica.

Ma dobbiamo realizzare queste modifiche, che ci piaccia o no. Agli scienziati appassionati con punti di vista polarizzati potrebbe essere richiesto di ospitare prospettive diverse e i concorrenti potrebbero dover collaborare. Potremmo già avere farmaci curativi, solo che non li abbiamo usati nella giusta combinazione.

Per i milioni di persone che vivono con MA, dobbiamo essere più innovativi e meno dogmatici, scoprendo il percorso che alla fine consentirà a Ehrlich e Alzheimer di incontrarsi.