Esperienze e opinioni

La Food and Drug Administration ha innescato una tempesta di discussione quando ha approvato un nuovo farmaco, l'aducanumab, per il morbo di Alzheimer (MA) tramite un percorso accelerato di approvazione. Questa decisione ha ignorato la raccomandazione di respingere il farmaco del comitato consultivo esterno alla FDA.

La FDA concede approvazioni accelerate ai farmaci che trattano malattie gravi per le quali non ci sono trattamenti conosciuti, o almeno molto pochi. Il tipo di dati usato per supportare le approvazioni accelerate è molto diverso dai dati tipici di riferimento per sicurezza ed efficacia necessari per l'approvazione.

Come farmacista e ricercatore, ho documentato diverse ragioni per cui la ricerca sui farmaci condotta in un ambiente di laboratorio differisce sostanzialmente da ciò che alla fine si vede nelle persone. La sfida sta nel trovare un equilibrio tra prendersi il tempo per garantire che un trattamento funzioni e soddisfare i bisogni urgenti di un paziente.

Usare uno standard diverso

La FDA ha creato un percorso di approvazione accelerato per i farmaci che trattano gravi malattie per le quali molti pazienti sentono un bisogno disperato di ulteriori opzioni. Ciò ha incluso il trattamento del cancro di fase avanzata, della sclerosi multipla e dell'HIV, tra le altre.

Nell'approvazione accelerata, l'Agenzia esamina l'efficacia di un farmaco usando ciò che ha chiamato 'endpoint surrogato' (obiettivo finale surrogato). Mentre la maggior parte degli esperimenti di farmaci misura il successo in base a obiettivi finali clinici che determinano se un farmaco aiuta le persone a sentirsi meglio o a vivere più a lungo (come ridurre gli ictus o gli attacchi cardiaci), gli obiettivi surrogati misurano i biomarcatori che suggeriscono potenziali benefici clinici.

Questi obiettivi surrogati sono sostituti validi per quelli clinici solidi perché hanno dimostrato di essere direttamente collegati ai risultati clinici desiderati. Ad esempio, gli obiettivi clinici per la riduzione degli attacchi di cuore e degli ictus potrebbero usare la riduzione della pressione sanguigna e del colesterolo lipoproteina a bassa densità (LDL) come obiettivi surrogati.

Mentre molte ipotesi sugli obiettivi surrogati corretti per trattare determinate malattie hanno funzionato, molte altre hanno dimostrato di mandare fuori strada o di essere solo parzialmente corrette. Un grande esempio è l'omocisteina, un amminoacido ritenuto un tempo la guida di malattie cardiovascolari, che da allora ha dimostrato di essere solo un marcatore di malattia. Le persone con livelli elevati di omocisteina hanno maggiori probabilità di avere una malattia cardiovascolare, ma abbassare i suoi livelli non riduce la probabilità di attacchi di cuore e ictus. Tutti coloro che hanno messo fretta alla scienza e hanno acquistato integratori alimentari per abbassare l'omocisteina hanno buttato via i soldi.

Testare l'ipotesi beta amiloide

Sebbene l'effetto dell'aducanumab, il farmaco di Alzheimer sviluppato dalla società di biotecnologia Biogen, sia fiacco sugli obiettivi clinici solidi, ha dimostrato di ridurre la formazione di placche di amiloide-beta (Aβ) nei pazienti con MA precoce. L'Aβ è composta da proteine ​​che si raggruppano formando le placche viste di solito nei pazienti con MA. Si è ipotizzato che queste placche guidino i segni e i sintomi del MA. I modelli animali hanno dimostrato che interferire con la formazione della placca Aβ potrebbe portare a miglioramenti nel funzionamento.

I dati che collegano le placche Aβ agli obiettivi clinici solidi non sono a prova di bomba. A differenza dell'ipertensione e del colesterolo LDL elevati, che hanno dimostrato di essere collegati agli eventi cardiovascolari, l'Aβ non ha visto tali risultati definitivi.

Sono stati condotti due grandi studi clinici per valutare l'aducanumab, uno che è iniziato con una dose più elevata e uno che è iniziato con una dose inferiore, aumentata in seguito. Entrambe le prove sono state interrotte in anticipo, e il processo a dose inferiore non ha visto alcun beneficio. L'esperimento a dosaggio superiore ha rilevato benefici modesti nel mantenere il funzionamento mentale, ma non c'erano abbastanza pazienti per dimostrare che questi benefici erano dovuti al farmaco e non al caso.

Dopo il fatto, i ricercatori hanno combinato dati da pazienti che hanno ricevuto aducanumab a dose alta in entrambi gli esperimenti e hanno trovato un miglioramento del funzionamento mentale. Tuttavia, molti esperti che eseguono sperimentazioni cliniche rifiutano di combinare esiti di esperimenti in questo modo: queste analisi dopo-il-fatto hanno dimostrato in alcune circostanze di non portare a niente nel futuro.

Anche altri farmaci sperimentali inizialmente promettenti, che puntavano l'Aβ per il MA non sono riusciti a ridurre gli obiettivi clinici solidi nelle loro sperimentazioni cliniche. Dopo che uno di questi farmaci (solanezumab) non è riuscito a raggiungere gli obiettivi di studio, l'analisi aggiuntiva dei dati post-esperimenti ha suggerito che potrebbe essere efficace in una popolazione selezionata con MA lieve. I ricercatori hanno condotto un'ulteriore grande sperimentazione clinica concentrata su tale sotto-popolazione, ma di nuovo il farmaco non ha dimostrato benefici significativi.

Nessuno sa se l'aducanumab troverà benefici significativi quando sarà completo il nuovo studio clinico, o se fallirà come il solanezumab. Se l'Aβ risulterà essere semplicemente un marcatore e non una causa di MA, sarà un errore costoso: il pezzo dell'aducanumab è fissato in oltre $ 56.000 (circa € 47.000) all'anno.

La decisione della FDA è un errore?

Oltre 6 milioni di americani hanno ora il MA e le morti per questa malattia sono aumentate nel 145% negli ultimi 20 anni. Il MA non solo rapina gli individui della loro autonomia, ma pone anche un enorme carico sui familiari e sull'economia del paese: si spendono ogni anno $ 355 miliardi per la cura delle persone con MA. Gli attuali trattamenti approvati dalla FDA hanno solo una modesta efficacia nel controllo dei sintomi della malattia e nessuno punta una possibile causa sottostante.

Il percorso di approvazione accelerato consente ai pazienti con MA in fase precoce di accedere all'aducanumab mentre viene condotta una sperimentazione clinica più grande e definitiva. La Biogen afferma che spera di avere l'evidenza clinica completa entro il 2030. Se lo studio non trova riduzioni negli obiettivi clinici solidi, il farmaco verrà ritirato.

Se l'aducanumab proverà in definitiva di essere efficace, molti pazienti con MA di fase iniziale avranno benefici, come meno ricoveri, meno visite mediche, meno costi di casa di riposo e meno onere sociale. Se l'aducanumab proverà di essere inefficace, tuttavia, Medicare, gli assicuratori e i pazienti avranno speso decine di milioni di dollari per un farmaco che non solo non ha funzionato ma che avrà anche esposto i pazienti a eventi avversi, incluso il rischio di sanguinamento nel cervello.

I medici dovrebbero prescrivere l'aducanumab e gli assicuratori dovrebbero pagarlo?

Per i pazienti con MA iniziale, c'è motivo di provare l'aducanumab in base agli attuali dati degli esperimenti clinici e per la mancanza di alternative. Ma nella malattia avanzata, è improbabile che l'aducanumab o qualsiasi altro farmaco che punta l'Aβ dia benefici.

In una valutazione costo-efficacia dell'aducanumab, l'Institute for Clinical and Economic Review, un'organizzazione indipendente che valuta il costo dei trattamenti medici, ha suggerito una fascia di prezzo annuale da $ 8.300 a $ 23.000. Questo è ben lontano dai $ 56.000 all'anno che la società intende far pagare, e ciò non tiene conto delle migliaia di dollari in ulteriori test richiesti per ridurre il rischio di gonfiore e sanguinamento del cervello.

Il costo annuale del farmaco probabilmente supererà notevolmente il risparmio di costi in altre aree come meno visite mediche e ricoveri. Fino a quando non vengono rilasciati ulteriori risultati, tali costi elevati potrebbero indurre gli assicuratori privati ​​a non coprire il farmaco, o ad addebitare ticket più elevati. Data l'età media di chi ha il MA, tuttavia, la maggior parte delle persone che riceverà l'aducanumab sarà idonea per Medicare e sarà molto probabilmente coperta. Rimane tuttavia incerto se il farmaco tratta effettivamente la malattia: il più grande problema sul tavolo.

Speriamo tutti che la scommessa della FDA sia vincente.