Ricerche

I cromosomi a forma di X sono in viola e i telomeri sono le macchie verdi sulle loro punte. Quando i ricercatori hanno usato un nuovo strumento per indurre danni ossidativi proprio sui telomeri, sono diventati fragili (frecce verdi), mandando le cellule in senescenza. L'inserto allargato mostra un cromosoma con telomeri fragili, indicato da più macchie verdi sulle sue punte. Fonte: Barnes et al.

Le cellule senescenti, quelle che hanno perso la capacità di dividersi, si accumulano con l'età e sono guide cruciali di malattie legate all'età, come cancro, demenza e malattie cardiovascolari. In un nuovo studio, un team guidato da ricercatori dell'Università di Pittsburgh e Cancer Center dell'università ha scoperto un meccanismo attraverso il quale si sviluppano le cellule senescenti o 'zombi'.

Lo studio, pubblicato in Nature Structural & Molecular Biology, mostra per la prima volta che il danno ossidativo ai telomeri, le punte protettive dei cromosomi (simili ai terminali di plastica dei lacci delle scarpe) possono scatenare la senescenza cellulare. Questi risultati potrebbero eventualmente indicare nuove terapie che promuovono un invecchiamento sano o combattono un cancro.

"Le cellule zombi sono ancora vive, ma non riescono più a dividersi, quindi non aiutano a reintegrare i tessuti", ha affermato l'autrice senior Patricia Opresko PhD, prof.ssa di salute ambientale e occupazionale e di biologia chimica alla Pitt. "Sebbene le cellule zombi non funzionino correttamente, non sono inerti: secernono attivamente sostanze chimiche che promuovono l'infiammazione e danneggiano le cellule vicine. Il nostro studio aiuta a rispondere a due grandi domande: come si accumulano le cellule senescenti con l'età e come vi contribuiscono i telomeri?"

Quando una cellula umana sana si divide formando 2 cellule identiche, un piccolo pezzo di DNA viene rasato dalla punta di ogni cromosoma, così che i telomeri diventano gradualmente più corti a ogni divisione. Tuttavia, non è chiaro se nel corso della vita di una persona, una cellula può dividersi così tanto che i suoi telomeri si erodono completamente, spingendo la transizione a uno stato simile a uno zombi.

I ricercatori sanno da decenni che l'accorciamento dei telomeri innesca la senescenza delle cellule coltivate in laboratorio, ma potevano solo ipotizzare che il danno al DNA ai telomeri potesse trasformare le cellule in zombi. Fino ad ora, non era stato possibile testare questa ipotesi perché gli strumenti usati per danneggiare il DNA erano non-specifici, causando lesioni su tutto il cromosoma.

"Il nostro nuovo strumento è come un cecchino molecolare", ha spiegato il primo autore Ryan Barnes PhD, post -dottorato del laboratorio della Opresko. "Crea danni ossidativi esclusivamente sui telomeri".

Per sviluppare questa precisione da tiratore scelto, il team ha usato una proteina speciale che si lega esclusivamente ai telomeri. Questa proteina si comporta come un guanto di ricevitore da baseball, che afferra le 'palle da baseball' sensibili alla luce che i ricercatori hanno lanciato nella cellula. Se attivato con la luce, il colorante produce molecole di ossigeno reattive dannose. Poiché la proteina che cattura la tintura si lega solo ai telomeri, lo strumento crea lesioni del DNA specificamente sulle punte dei cromosomi.

Usando cellule umane coltivate in un piatto, i ricercatori hanno scoperto che il danno ai telomeri ha mandato le cellule in uno stato di zombi dopo soli quattro giorni, molto più velocemente delle settimane o dei mesi di ripetute divisioni cellulari che servono per indurre la senescenza mediante accorciamento dei telomeri in laboratorio.

"Abbiamo trovato un nuovo meccanismo per indurre cellule senescenti che dipende completamente dai telomeri", ha spiegato la Opresko, che ha anche guidato il programma di stabilità del genoma all'UPMC Hillman. "Questi risultati risolvono anche il puzzle del perché i telomeri disfunzionali non sempre sono più corti di quelli funzionali".

La luce solare, l'alcol, il fumo, la cattiva dieta e altri fattori generano molecole di ossigeno reattive che danneggiano il DNA. Le cellule hanno percorsi di riparazione per rattoppare le lesioni del DNA, ma, secondo la Opresko, i telomeri sono 'squisitamente sensibili' al danno ossidativo. I ricercatori hanno scoperto che il danno ai telomeri interrompe la replicazione del DNA e induce percorsi di segnalazione dello stress che portano alla senescenza.

"Ora che comprendiamo questo meccanismo, possiamo iniziare a testare gli interventi per prevenire la senescenza", ha detto Barnes. "Ad esempio, forse ci sono modi per puntare gli antiossidanti ai telomeri e proteggerli dal danno ossidativo".

I risultati potrebbero anche informare lo sviluppo di nuovi farmaci chiamati senolitici che arrivano alle cellule zombi e le uccidono.

"Riducendo l'accumulo di cellule zombi, che contribuiscono alle malattie degenerative, potremmo essere in grado di promuovere la 'longevità in salute', il periodo di tempo in cui una persona è sana", ha aggiunto.