Ricerche

Una cosa marcia non è mai stata così profumata. Questo è ciò che i membri di un team di scienziati del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) si saranno detti l'un l'altro discutendo di una nuova scoperta inaspettata.

Hanno scoperto che il solfuro di idrogeno (H₂S) - il gas infiammabile e altamente tossico che di solito associamo all'odore di uova marce in discariche e fogne - gioca un ruolo importante nella regolazione di un percorso di segnalazione implicato nelle disfunzioni biologiche legate all'Alzheimer e al Parkinson, tra le altre.

"L'H₂S rientra nella categoria delle cose che la gente pensa tossiche e cattive, ma che può effettivamente essere sfruttata per servire uno scopo utile", dice Nicholas K. Tonks, FRS, professore del CSHL che ha guidato il team di ricerca. In effetti l'H₂S, prodotto naturalmente in piccole quantità in diversi tessuti, è un gasotransmitter di una famiglia di molecole gassose di segnalazione che include il protossido di azoto (NO) e il monossido di carbonio (CO). A differenza di fattori di crescita, citochine e ormoni che agiscono attraverso i recettori della membrana cellulare, questi gasotransmitters sono in grado di permeare le membrane ed entrare liberamente all'interno delle cellule viventi.

Tonks e colleghi sono stati incuriositi dai rapporti nella letteratura scientifica che suggeriscono che l'H₂S è prodotto nell'ambito della risposta della cellula a quello che viene chiamato lo stress ER (l'ER è l'organo cellulare chiamato reticolo endoplasmatico). Si tratta di una vasta rete di membrane diffuse in tutto il citosol, che è coinvolto nella sintesi e nella lavorazione delle proteine. Quando la cellula è sotto stress, in particolare quando le proteine di recente formazione sono fabbricate nell'ER così rapidamente che non si piegano correttamente, rendendole non funzionali, la cellula deve prendere una decisione: o rallentare la produzione di proteine per soddisfare le sue esigenze fisiologiche, e ristabilire il corretto ripiegamento delle proteine o, se ciò non è sufficiente, commettere una forma di suicidio chiamato apoptosi.

La sorpresa nella ricerca effettuata dal team di Tonks -pubblicata online il 13 dicembre su Science Signaling- è che l'H₂S svolge un ruolo critico nel percorso di segnalazione squisitamente sintonizzato attraverso il quale le cellule prendono questa decisione fatale.

Navasona Krishnan, un collega di postdottorato, ha effettuato un esperimento per determinare se l'H₂S può modificare covalentemente un enzima chiamato PTP1B. Scoperto da Tonks nel 1988, il PTP1B è una fosfatasi della tirosina della proteina (PTP), un enzima che rimuove specificamente i gruppi di fosfati dai residui aminoacidi chiamati tirosine. Questa funzione è fondamentale nella regolazione di segnalazione cellulare in condizioni normali e di malattia.

L'H₂S ha effettivamente modificato il PTP1B, specificamente in un residuo di aminoacidi della cisteina nel sito attivo dell'enzima, disattivando l'enzima. Una serie di esperimenti successivi eseguiti in collaborazione con il professor Darryl Pappin del CSHL, che dirige la Shared Resource proteomica del Laboratorio, ha identificato questa modifica e ha rivelato che si è verificato in vitro e in vivo.

Poiché il PTP1B è di per sé un regolatore del percorso di segnalazione, questa disattivazione è stata subito percepita come importante e potenzialmente utile. Esperimenti successivi hanno inoltre rivelato che la modifica del PTP1B indotta dall'H₂S ha impedito a questa fosfatasi di disattivare un enzima chiamato PERK, che è un sensore di presenza di proteine non piegate e un regolatore critico della risposta cellulare allo stress ER.

Il puzzle completo è come segue:

• piccole quantità di acido solfidrico si producono quando la cella percepisce lo stress ER;
• il PTP1B subisce una unica modificazione covalente nel suo sito attivo in risposta alla H₂S prodotta,
• impedendo a sua volta alla fosfatasi di defosforiliare il PERK consentendo in tal modo a quest'ultima proteina di svolgere il suo ruolo di regolamentazione, in risposta allo stress.

È importante sottolineare che il processo è completamente reversibile, in modo che questo percorso precedentemente sconosciuto può agire come un interruttore, per contribuire a mettere a punto una risposta allo stress che potenzialmente può portare alla morte cellulare. "Ipotizziamo che la produzione controllata di H₂S possa avere un profondo impatto sul modo in cui è regolata questa parte del percorso di stress ER (il 'braccio' PERK). Quando le proteine sono mal ripiegate in risposta allo stress cellulare, l'inattivazione e riattivazione del PTP1B sembra essere un mezzo attraverso il quale la cellula regola i propri macchinari di sintesi delle proteine e può esercitare uno stretto controllo sulla sua vita o morte", dice Tonks.

Il collegamento di tale normativa con la malattia umana è un soggetto che porta ulteriore approfondimento. Lo stress ER è causalmente connesso alle patologie da ripiegamento delle proteine come l'Alzheimer e il Parkinson, dice Tonks. "Stiamo cercando di comprendere la struttura del PTP1B in presenza e in assenza della sua modifica da parte di H₂S, per definire questa modifica nel dettaglio molecolare e capire la sua importanza per il controllo di questo enzima di segnalazione importante nelle condizioni normali e di malattia".

"H ₂ S-Induced sulfhydration of PTP1B and its role in the endoplasmic reticulum stress response" è stato pubblicato il 13 dicembre 2011 su Science Signaling. Gli autori sono: Navasona Krishnan, Cexiong Fu, Darryl Pappin e Nicholas K. Tonks. Questa ricerca è stata sostenuta dai National Institutes of Health e dal Cancer Center del CSHL. Ulteriore supporto è stato fornito dalla Irving Hansen Foundation e dal Masthead Cove Yacht Club Carol Marcincuk Fund.

Pubblicato in ScienceDaily il 13 Dicembre 2011 - Traduzione di Franco Pellizzari.

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