Ricerche

Il meccanismo appena scoperto è presente in vari tipi di animali, compresi gli esseri umani.

Ricercatori della Northwestern University di Evanston/Illinois hanno scoperto un meccanismo precedentemente sconosciuto che guida l'invecchiamento. Nel nuovo studio, i ricercatori hanno usato l'intelligenza artificiale per analizzare i dati di un'ampia varietà di tessuti, raccolti da esseri umani, topi, ratti e killifish. Hanno scoperto che la lunghezza dei geni può spiegare la maggior parte dei cambiamenti a livello molecolare che si verificano durante l'invecchiamento.

Tutte le cellule devono bilanciare l'attività di geni lunghi e brevi. I ricercatori hanno scoperto che i geni più lunghi sono collegati a una vita più lunga e quelli più brevi a una longevità minore. Hanno anche scoperto che i geni dell'invecchiamento cambiano la loro attività in base alla lunghezza. Più nello specifico, l'invecchiamento è accompagnato da uno spostamento dell'attività verso geni brevi. Ciò fa sì che l'attività genica nelle cellule diventi sbilanciata.

Sorprendentemente, questa scoperta aveva validità quasi universale. I ricercatori hanno trovato questo modello in diversi animali, compreso l'uomo, e in molti tessuti analizzati nello studio (sangue, muscoli, ossa e organi, come fegato, cuore, intestino, cervello e polmoni). La nuova scoperta, pubblicato il 9 dicembre su Nature Aging, potrebbe potenzialmente portare a interventi progettati per rallentare il ritmo o addirittura invertire l'invecchiamento.

"I cambiamenti nell'attività dei geni sono molto, molto piccoli e questi piccoli cambiamenti coinvolgono migliaia di geni", ha affermato Thomas Stoeger della Northwestern, che ha guidato lo studio. “Abbiamo scoperto che questo cambiamento era coerente tra tessuti e animali diversi. L'abbiamo trovato quasi ovunque. Trovo molto elegante che un singolo principio, relativamente conciso, riesca a spiegare quasi tutti i cambiamenti nell'attività dei geni che avvengono negli animali con l'età".

"Lo squilibrio dei geni provoca l'invecchiamento perché le cellule e gli organismi lavorano per rimanere bilanciati, ciò che i medici chiamano omeostasi", ha affermato Luís A.N. Amaral, autore senior dello studio. “Immagina un cameriere che porta un grande vassoio. Quel vassoio deve avere tutto in equilibrio. Se il vassoio non è equilibrato, il cameriere deve fare uno sforzo extra per combattere lo squilibrio. Se in un organismo l'equilibrio nell'attività di geni brevi e lunghi si sposta, accade la stessa cosa. È come se l'invecchiamento fosse questo sottile squilibrio, lontano dall'equilibrio. Piccoli cambiamenti nei geni non sembrano un grosso problema, ma questi sottili cambiamenti gravano su di te, richiedendo più sforzo".

Nelle varie età

Per condurre lo studio, i ricercatori hanno usato grandi insiemi di dati, compreso il Genotype-Tissue Expression Project, una banca di tessuti che archivia campioni da donatori umani a fini di ricerca. Il team di ricerca ha iniziato analizzando campioni di tessuto di topi di 4, 9, 12, 18 e 24 mesi di età. Hanno notato che la lunghezza mediana dei geni cambiava tra 4 e 9 mesi, una scoperta che indicava un processo con esordio precoce. Poi il team ha analizzato campioni di ratti da 6 a 24 mesi di età, e di killifish da 5 a 39 settimane di età.

"Sembra qualcosa che accade all'inizio della vita, ma diventa più pronunciato con l'età", ha detto Stoeger. “Sembra che, in giovane età, le nostre cellule siano in grado di contrastare le perturbazioni che porterebbero a uno squilibrio nell'attività genica. Poi, improvvisamente, le nostre cellule non sono più in grado di farlo".

Dopo aver completato questa ricerca, i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione agli umani. Hanno esaminato i cambiamenti nei geni umani nelle fasce 30-49, 50-69 e poi 70 anni e oltre. Cambiamenti misurabili nell'attività genica in base alla lunghezza del gene si verificano già quando gli umani raggiungono la mezza età.

"Il risultato per gli umani è molto forte perché abbiamo più campioni di umani che di altri animali", ha detto Amaral. “Era interessante anche perché tutti i topi che abbiamo studiato sono geneticamente identici, lo stesso genere e allevati nelle stesse condizioni di laboratorio, ma gli umani sono tutti diversi. Sono morti tutti per cause diverse e in età diverse. Abbiamo analizzato campioni di uomini e donne separatamente e abbiamo trovato lo stesso modello".

Cambiamenti a 'livello di sistemi'

In tutti gli animali, i ricercatori hanno notato sottili cambiamenti in migliaia di geni diversi tra i campioni. Ciò significa che non è solo un piccolo sottoinsieme di geni a contribuire all'invecchiamento, ma è provocato da cambiamenti a livello di sistema. Questa visione differisce dagli approcci biologici prevalenti che studiano gli effetti di singoli geni.

Sin dai primi tempi della genetica moderna, all'inizio del XX secolo, molti ricercatori si aspettavano di riuscire ad attribuire a singoli geni molti fenomeni biologici complessi. E mentre alcune malattie, come l'emofilia, derivano da mutazioni di un singolo gene, l'approccio ristretto allo studio dei singoli geni deve ancora portare a spiegazioni per la miriade di cambiamenti che si verificano nelle malattie neurodegenerative e nell'invecchiamento.

"Ci siamo concentrati principalmente su un piccolo numero di geni, pensando che alcuni geni avrebbero spiegato ogni malattia", ha detto Amaral. “Quindi, forse finora non eravamo concentrati sulla cosa giusta. Ora che abbiamo questa nuova comprensione, è come avere un nuovo strumento. È come Galileo che guarda lo spazio con un telescopio. Guardare l'attività genica attraverso questo nuovo obiettivo ci consentirà di vedere i fenomeni biologici in modo diverso".

Lunghi approfondimenti

Dopo aver compilato grandi set di dati, molti dei quali sono stati usati in altri studi da ricercatori della Northwestern University e in studi al di fuori della Northwestern, Stoeger si è inventato di esaminare i geni in base alla loro lunghezza.

La lunghezza di un gene si basa sul numero di nucleotidi al suo interno. Ogni stringa di nucleotidi si traduce in un aminoacido, che forma quindi una proteina. Un gene molto lungo, quindi, produce una proteina grande, e uno corto la produce piccola. Secondo Stoeger e Amaral, una cellula deve avere un numero equilibrato di proteine piccole e grandi per realizzare l'omeostasi. I problemi si verificano quando quell'equilibrio si rompe.

Sebbene i ricercatori abbiano scoperto che i geni lunghi sono associati ad un aumento della longevità, anche i geni brevi hanno ruoli importanti nel corpo. Ad esempio, i geni brevi sono chiamati ad aiutare a combattere i patogeni.

"Alcuni geni brevi potrebbero avere un vantaggio sulla sopravvivenza a breve termine a spese della durata finale della vita", ha detto Stoeger. "Pertanto, al di fuori di un laboratorio di ricerca, questi geni brevi potrebbero aiutare a sopravvivere in condizioni difficili, accorciando però la vita finale dell'animale".

Legami sospetti con il Long Covid-19

Questa scoperta può anche aiutare a spiegare perché il corpo impiega più tempo a guarire dalle malattie mentre invecchia. Anche con una semplice lesione come un taglio da carta, la pelle di una persona anziana impiega più tempo a riprendersi. A causa dello squilibrio, le cellule hanno meno riserve per contrastare la lesione.

"Invece di affrontare solo il taglio, il corpo deve affrontare anche questo squilibrio di attività", ipotizza Amaral. "Potrebbe spiegare perché, nel tempo, con l'invecchiamento, non gestiamo le sfide ambientali così bene come quando eravamo più giovani".

E poiché migliaia di geni cambiano a livello di sistema, non importa dove inizia la malattia. Ciò potrebbe potenzialmente spiegare malattie come il Long Covid-19. Sebbene un paziente possa riprendersi dal virus iniziale, il corpo subisce danni altrove.

"Conosciamo casi in cui le infezioni - prevalentemente infezioni virali - portano ad altri problemi più avanti nella vita", ha detto Amaral. “Alcune infezioni virali possono portare al cancro. Il danno si allontana dal sito infetto e colpisce altre aree del nostro corpo, che quindi è meno in grado di combattere le sfide ambientali".

Speranza per interventi medici

I ricercatori ritengono che le loro scoperte possano aprire nuovi percorsi di sviluppo di terapie, progettate per invertire o rallentare l'invecchiamento. Le terapie attuali per trattare le malattie, sostengono i ricercatori, stanno semplicemente puntando i sintomi dell'invecchiamento piuttosto che l'invecchiamento stesso. Amaral e Stoeger lo confrontano con l'uso del Tylenol per ridurre la febbre, invece di curare la malattia che ha causato la febbre:

"La febbre può esserci per molte, molte ragioni", ha detto Amaral. “Potrebbe essere causata da un'infezione, che richiede antibiotici o essere causata dall'appendicite, che richiede un intervento chirurgico. Qui, è la stessa cosa: il problema è lo squilibrio dell'attività genica. Se puoi aiutare a correggere lo squilibrio, puoi affrontare le conseguenze a valle".