Ricerche

Lo studio rafforza la connessione tra i cambiamenti nelle microglia e l'Alzheimer e identifica i farmaci che possono fermare o invertire questi cambiamenti.

I ricercatori del Genome Center della Cleveland Clinic hanno svelato che le cellule immunitarie chiamate microglia possono trasformarsi e guidare processi dannosi come la neuroinfiammazione nel morbo di Alzheimer (MA). Lo studio, pubblicato su Alzheimer's & Dementia, integra anche i dati di farmaci con quelli dei pazienti del mondo reale identificando farmaci approvati dalla FDA che possono essere riproposti per puntare le microglia associate al MA senza toccare quelle sane.

I ricercatori, guidati dall'autore senior Feixiong Cheng PhD, sperano che il loro approccio unico di integrazione di dati genetici, chimici e della salute umana per identificare gli obiettivi e i farmaci corrispondenti possa ispirare altri scienziati ad adottare approcci simili nelle loro ricerche.

Microglia nel MA

Le microglia sono cellule immunitarie specializzate che pattugliano il cervello, cercano e rispondono ai danni tissutali e alle minacce esterne come batteri e virus. Tipi diversi di microglia usano metodi diversi per proteggere il cervello. Alcuni possono causare neuroinfiammazione - infiammazione nel cervello - per combattere gli invasori o far partire il processo di riparazione nelle cellule danneggiate.

Altri possono lavorare per 'mangiare' le sostanze pericolose nel nostro cervello e ripulire danni e detriti. Tuttavia, nel MA, possono formarsi nuovi tipi di microglia che promuovono la progressione della malattia.

"Le microglia sono implicate nel MA da oltre un secolo. Finora, i tentativi di fermare la progressione della malattia con farmaci antinfiammatori ad ampio spettro e bloccanti microgliali 'dannosi' sono stati inefficaci", afferma il dott. Cheng, direttore del Genome Center della Cleveland Clinic. "Dobbiamo bloccare selettivamente i sottotipi dannosi di microglia lasciando intatte le microglia normali e sane. La difficoltà è che sono sconosciuti sia i fattori che creano questi diversi sottotipi di microglia dannose sia i modi specifici di funzionamento di alcuni di questi sottotipi".

Approccio ai problemi di salute umana con soluzioni basate sulla rete

Per sviluppare un farmaco più specifico che punta le microglia dannose, il dott. Cheng e il suo laboratorio si sono chiesti:

1. Cosa rende le microglia dannose diverse dalle loro controparti normali e utili a livello molecolare?
2. Quali farmaci potrebbero puntare queste differenze specificamente, per bloccare o addirittura invertire il processo che provoca la formazione di microglia dannose?
3. Se si identificasse più di un potenziale farmaco, qual è il più promettente? Ci sono prove che suggeriscono che qualsiasi farmaco identificato può essere utile nell'uomo?

Ognuna di queste domande ha richiesto diversi tipi di dati per la risposta. Per integrare in modo rapido ed efficiente le grandi quantità di dati per l'analisi computazionale, il dott. Cheng ha assemblato un team per adottare un approccio integrato 'basato sulla rete'. Il team ha ricevuto collaborazione e aiuto a interpretare i dati da collaboratori di IBM, Weill Cornell Medicine, Case Western Reserve University, Cleveland Clinic e University of Nevada di Las Vegas.

Guidato dal primo autore Jielin Xu PhD, il team ha creato un algoritmo per combinare e analizzare:

• Dati di sequenziamento dell'RNA disponibili al pubblico ottenuti da oltre 700.000 singole cellule di individui colpiti dal MA, per identificare le firme uniche di microglia dannose determinando quali geni sono ​​'accesi' o 'spenti' in diversi sottotipi, chiamati 'driver' (guide) molecolari.
• Dati di interazione proteina-proteina da 18 set di dati disponibili pubblicamente, per prevedere come i geni esclusivi delle microglia dannose impattano i processi cellulari.
• Dati chimici e farmacologici per determinare quali farmaci approvati dalla FDA, se esistenti, potrebbero bloccare le interazioni proteina-proteina specifiche della malattia per trattare i processi dannosi causati dall'attività genica delle microglia associate alla malattia.
• Database di pazienti del mondo reale da milioni di individui assicurati per determinare se eventuali farmaci sono associati a meno casi di diagnosi di MA.

"Il nostro studio offre un potente modello generativo profondo per identificare farmaci riutilizzabili da molti tipi di scoperte del MA, ma i metodi generali possono essere ampiamente applicati anche ad altre malattie", afferma Cheng.

Un farmaco approvato dalla FDA è promettente per trattare le microglia dannose nel MA

Le analisi basate sulla rete hanno identificato tre sottotipi unici di microglia dannose che promuovono la progressione della malattia. Ognuno di questi sottotipi aveva le proprie firme genetiche che guidano comportamenti unici per supportare il MA. Ad esempio, un sottotipo microgliale provoca neuroinfiammazione dannosa, mentre un altro supporta l'accumulo di proteine ​​cerebrali che causano il MA, come la tau.

Ogni sottotipo aveva anche firme genetiche uniche che l'hanno trasformato da utile a dannoso. Ulteriori studi sui diversi sottotipi di microglia dannose e le loro firme genetiche hanno il potenziale di rivelare più obiettivi di farmaci e far avanzare i trattamenti per il MA. Le analisi hanno anche rivelato che sul mercato c'erano già farmaci approvati dalla FDA progettati per bloccare molte di queste transizioni dannose. Riproporre un farmaco approvato dalla FDA per trattare il MA è più sicuro e più veloce che progettarlo da zero, afferma il dott. Xu.

Gli algoritmi del team hanno anche mostrato che ai pazienti che hanno assunto uno dei farmaci potenzialmente riproponibili, un farmaco antinfiammatorio non steroideo chiamato Ketorolac, usato per trattare il dolore da lieve a moderato, sono stare fatte meno diagnosi di MA rispetto agli individui che non hanno assunto il farmaco. Il team ha convalidato le previsioni computazionali negli esperimenti in piatto su microglia derivate da pazienti affetti da MA, dove hanno dimostrato che il Ketorolac ha bloccato un processo immunitario chiamato segnalazione dell'«interferone di tipo I» (IFN, type-I interferon).

Il prossimo passo è progettare ulteriori convalide sperimentali e cliniche per valutare gli effetti del Ketorolac sul MA. Il dott. Cheng aggiunge che, anche se le analisi del suo team si sono concentrate principalmente sul MA, i risultati complessivi hanno implicazioni di ampia portata in molte altre neurodegenerazioni e malattie complesse legate all'età.

"In passato, ognuna di queste scoperte avrebbe dovuto essere fatta con il proprio ampio progetto di ricerca“, ha detto il dott. Cheng. "Le nostre tecniche di elaborazione avanzate ci consentono di fare scoperte biologiche, chimiche e basate sul paziente con un singolo studio. Riteniamo che questi tipi di analisi assistiti dall'intelligenza artificiale sulla rete rappresentino il futuro della ricerca biomedica".