Ricerche

Reprimere una singola proteina nei normali fibroblasti è sufficiente per convertire direttamente le cellule (abbondantemente presenti nei tessuti connettivi) in neuroni funzionali.

La scoperta, che potrebbe avere implicazioni di ampia portata nello sviluppo di nuovi trattamenti per le malattie neurodegenerative come la corea di Huntington, il Parkinson e l'Alzheimer, è anticipata online e sarà presente nel numero di stampa del 17 Gennaio della rivista Cell.

Negli ultimi anni, gli scienziati hanno progredito drasticamente nella capacità di indurre le cellule staminali pluripotenti a diventare qualsiasi tipo di cellula, un importante passo per molti diversi sforzi terapeutici. Il nuovo studio si concentra sul ruolo sorprendente e singolare della PTB, una proteina che lega l'RNA, molto conosciuta per il suo ruolo nella regolazione dello splicing alternativo dell'RNA [processo attraverso il quale da uno stesso gene possono derivare diverse proteine, dette isoforme].

Micrografia confocale di una cellula primaria di fibroblasti umani allevati in cultura tinta blu della actina, una proteina molto abbondante che forma il citoscheletro delle cellule. I mitocondri, produttori di energia, sono visibili in verde. (Credit: Image courtesy of Matthew Daniels, University of Oxford and Wellcome Images)

Negli esperimenti in vitro, gli scienziati della School of Medicine della University of California di San Diego e dell'Università di Wuhan in Cina descrivono l'importante ruolo di regolamentazione della proteina in un circolo autocorrettivo che coinvolge anche il microRNA (una classe di piccole molecole che modulano l'espressione di quasi il 60 percento di geni negli esseri umani). Sono stati identificate e caratterizzate a vari gradi circa 800 miRNA.

Una di queste miRNA, denominata miR-124, modula in particolare i livelli di PTB durante lo sviluppo del cervello. I ricercatori hanno scoperto che, quando cellule di diversi tipi vengono svuotate di PTB, diventano cellule simili ai neuroni o addirittura neuroni funzionali: un effetto inaspettato. La proteina, hanno determinato, funziona con un ciclo complesso che coinvolge un gruppo di fattori di trascrizione REST doppiato che silenzia l'espressione di geni neuronali nelle cellule non neuronali.

Secondo il ricercatore principale Xiang Dong-Fu, PhD, professore di medicina cellulare e molecolare all'Università della California di San Diego, non si sa quale segnale neuronale o quali segnali attivino il ciclo, che in linea di principio può avvenire in qualsiasi punto del cerchio. Ma la capacità di manipolare artificialmente il livello di PTB nelle cellule, inducendole a diventare neuroni, offre allettanti possibilità agli scienziati nella ricerca di nuove cure per una serie di malattie neurodegenerative.

Si stima che in un intero ciclo di vita, un americano ogni quattro soffra di una malattia neurodegenerativa: dall'Alzheimer al Parkinson, dalla sclerosi multipla alla sclerosi laterale amiotrofica (malattia di Lou Gehrig). "Tutte queste malattie sono attualmente incurabili. Le terapie esistenti si concentrano solo sul tentativo di preservare i neuroni o rallentare il tasso di degenerazione", dice Fu. "I ricercatori stanno lavorando sull'idea di sostituire i neuroni perduti utilizzando cellule staminali embrionali, ma ci sono molti problemi, tipo l'utilizzo di DNA estraneo o il fatto che si tratta di un processo molto complesso con una bassa efficienza".

Fu spiega che il REST è espresso nelle cellule, ovunque tranne che nei neuroni. La PTB è di per sé un obiettivo della miR-124, ma agisce anche come rottura di questo microRNA per attaccare altri bersagli cellulari che includono il REST, responsabile della repressione della miR-124. Nelle cellule non neuronali, il REST mantiene giù la miR-124 e la PTB impone questo ciclo di ritorni negativi, ma durante l'induzione neurale, si induce miR-124, che diminuisce la PTB, e senza PTB come rottura, viene smontato il REST, e senza REST, viene prodotta miR-124 aggiuntiva. Questo ciclo procedendo diventa quindi positivo, trasformando le cellule non neuronali in neuroni.

"Se imparassimo a manipolare la PTB, che sembra essere una sorta di regolatore principale, potremmo finalmente essere in grado di evitare alcuni di questi problemi con la creazione di nuovi neuroni nei pazienti che utilizzano le proprie cellule, adiacenti ai neuroni in deterioramento", ha detto Fu.

Co-autori sono Yuanchao Xue e Zhou Yu, Università di Wuhan in Cina e del Dipartimento di Medicina Cellulare e Molecolare dell'UCSD; Kunfu Ouyang, Gang Wang e Ju Cheng, del Dipartimento di Medicina dell'UCSD; Jie Huang, Qijia Wu, Yanzhen Bi, Li Jiang, Zhiqiang Cai, Hui Sun, Hairi Li e Chaoliang Wei del Dipartimento di Medicina Molecolare e Cellulare dell'UCSD; Hong Ouyang e Kang Zhang, dell'Istituto di Medicina Genomica dell'UCSD; e Zhang Yi dell'Università di Wuhan in Cina e del Centro per l'Analisi del Genoma di Wuhan in Cina. Il finanziamento per questa ricerca è venuto, in parte, dal National Institutes of Health e dai Programmi 973 della Cina.

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Fonte: Materiale della University of California - San Diego, via Newswise.

Riferimento:Yuanchao Xue, Kunfu Ouyang, Jie Huang, Yu Zhou, Hong Ouyang, Hairi Li, Gang Wang, Qijia Wu, Chaoliang Wei, Yanzhen Bi, Li Jiang, Zhiqiang Cai, Hui Sun, Kang Zhang, Yi Zhang, Ju Chen, Xiang-Dong Fu. Direct Conversion of Fibroblasts to Neurons by Reprogramming PTB-Regulated MicroRNA Circuits. Cell, 2013; DOI: 10.1016/j.cell.2012.11.045.

Pubblicato in ScienceDaily il 10 Gennaio 2013 - Traduzione di Franco Pellizzari.

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