Ricerche

Una nuova classe di piccole molecole sperimentali, simili a farmaci, si sta dimostrando molto promettente nel puntare un enzima del cervello e prevenire la perdita di memoria precoce dell'Alzheimer, secondo una ricerca della Northwestern Medicine®.

Sviluppate nel laboratorio di D. Martin Watterson, le molecole fermano la perdita di memoria e riparano la comunicazione danneggiata tra le cellule cerebrali in un modello di topo di Alzheimer.

"Questo è un punto di partenza per lo sviluppo di una nuova classe di farmaci", secondo Watterson, autore principale di un articolo sullo studio e Professore John G. Searle di Biologia Molecolare e Biochimica alla Feinberg School of Medicine della Northwestern University. "E' possibile che un giorno questa classe di farmaci possa essere somministrata presto alle persone per impedire alcuni aspetti dell'Alzheimer".

Nel cervello cominciano a verificarsi dei cambiamenti da dieci a 15 anni prima che si manifestino i seri problemi di memoria della malattia. "Questa classe di farmaci potrebbe essere utile quando le cellule nervose stanno appena iniziando a diventare insufficienti", ha detto Linda Van Eldik, autrice senior dello studio e direttrice del Sanders-Brown Center on Aging della University of Kentucky. Lo studio, una collaborazione tra la Feinberg School della Northwestern, il Medical Center della Columbia University e della University of Kentucky, è stato pubblicato il 26 giugno dalla rivista PLoS ONE.

La nuova molecola simile a farmaco, chiamata MW108, riduce l'attività di un enzima che è sovra-attivato durante Alzheimer ed è considerato corresponsabile dell'infiammazione cerebrale e dell'alterazione della funzione neuronale. La formazione della memoria richiede una forte comunicazione tra i neuroni nel cervello. "Non sono a conoscenza di un qualsiasi altro farmaco che abbia questo effetto sul sistema nervoso centrale", ha detto Watterson.

"Questi risultati entusiasmanti offrono nuove speranze per lo sviluppo di farmaci contro un bersaglio molecolare importante nel cervello", ha detto Roderick Corriveau, direttore del programma all'Istituto Nazionale dei Disordini Neurologici e Ictus, che ha contribuito a finanziare la ricerca. "Essi costituiscono inoltre una strategia promettente per identificare farmaci a piccole molecole progettate per trattare l'Alzheimer e altri disturbi neurologici".

Watterson ed i suoi collaboratori hanno ricevuto una nuova sovvenzione dal National Institutes of Health (NIH) per perfezionare ulteriormente il composto e renderlo metabolicamente stabile e sicuro per l'uso negli esseri umani e svilupparlo fino al punto di iniziare un eseprimento clinico di fase 1. Altri autori di alto livello della ricerca sono Wayne Anderson, professore di farmacologia molecolare e chimica biologica alla Feinberg, e Octavio Arancio, MD, professore associato di patologia e biologia cellulare alla Columbia.

Il composto colpisce un nuovo bersaglio

Il composto colpisce un nuovo e singolo obiettivo che da tempo vola sotto il radar nello sviluppo di farmaci di Alzheimer. L'obiettivo è una proteina chinasi, legata allo stress, la p38alpha MAPK. "Pensiamo che questa proteina chinasi obiettivo sia uno dei protagonisti delle fasi iniziali/medie di diverse malattie del sistema nervoso centrale e del cancro", ha detto Watterson. Recenti ricerche nelle neuroscienze hanno dimostrato che il bersaglio è attivato in disturbi neurologici come l'Alzheimer.

Tali altre malattie comprendono la sclerosi laterale amiotrofica (SLA o malattia di Lou Gehrig), il morbo di Parkinson e la demenza frontotemporale. Nel cancro, la proteina aiuta i tumori maligni ad eludere il sistema immunitario quando si metastatizzano e alterano il loro microambiente in un tipo di azione di espansione furtiva. Gli scienziati della University of California di San Diego stanno studiando l'MW108 in ricerche sull'immunologia del cancro preclinico.

"Il farmaco" previene sintomi di tipo Alzheimer nei topi

In un esperimento cruciale sulla memoria dello studio, nel cervello di topi è stato iniettata l'amiloide-beta, il cui aumento è una caratteristica dell'Alzheimer negli esseri umani. Un gruppo di topi ha poi ricevuto l'MW108 e un altro gruppo ha avuto un placebo. Successivamente, ogni gruppo di topi ha avuto stimoli ambientali per imparare a nuotare in un labirinto d'acqua per trovare una piattaforma di riposo. Poi i topi sono stati messi in un diverso braccio del labirinto e testati nella loro capacità di ricordare la posizione della piattaforma in base ai segnali ambientali.

I topi che avevano ricevuto MW108 hanno trovato la piattaforma di riposo nel labirinto d'acqua più velocemente di un gruppo di topi di controllo. I topi trattati con il placebo hanno fatto più errori e hanno impiegato di più a trovare la piattaforma. Hanno anche avuto difficoltà ad imparare la posizione della piattaforma di riposo durante la fase di addestramento. "I risultati dimostrano che il composto ha impedito il deterioramento cognitivo", ha detto Van Eldik.

Puoi sentirmi adesso?

Un altro esperimento nello studio ha testato direttamente l'effetto del composto sul segnale sinaptico, la forza della connessione elettrica tra le cellule cerebrali. Come per il segnale sul tuo telefono cellulare, non è possibile ascoltare ciò che dice l'interlocutore se non c'è un segnale abbastanza forte. Lo stesso vale per la comunicazione delle cellule cerebrali. "Ecco perché pensiamo che le persone con Alzheimer abbiano difficoltà di apprendimento", ha detto Arancio, della Columbia, che ha eseguito l'esperimento sul segnale sinaptico. "Se non è possibile trasmettere informazioni da una cellula all'altra, non si può imparare".

Il gruppoo di Arancio ha preso fettine di un normale cervello di topo e ha incubato l'amiloide-beta o una combinazione di amiloide-beta e del composto MW108. Poi ha inserito della corrente - simile a quella del cervello - in ogni fettina e ha misurato la forza del segnale elettrico nelle sinapsi. Il cervello di topo trattato con amiloide-beta aveva un segnale più basso che decadeva più rapidamente, indicando che la sinapsi è compromessa e non comunica bene. Il cervello di topo trattato con amiloide-beta e MW108 aveva un segnale forte che si attivava normalmente. Il composto ha impedito il deterioramento della sinapsi.

Danneggiare i cablaggi

La proteina chinasi p38 MAPK sovra-attivata danneggia il cablaggio della rete di comunicazione all'interno del cervello. I neuroni comunicano con altri neuroni via strutture chiamate sinapsi. La sovra-attivazione della p38 MAPK danneggia le sinapsi e altera il normale funzionamento dei neuroni, compromettendo la comunicazione.

La p38 MAPK è presente nelle cellule gliali, che sono fondamentali per la salute del cervello delle cui cellule costituiscono il 90 per cento. Esse controllano la forza e la durata del segnale sinaptico. Troppa attivazione della p38 MAPK nelle cellule gliali ne altera la funzione di sostegno e può causare il rilascio di molecole neurotossiche danneggiando ulteriormente le sinapsi. La MW108 protegge il cervello in due modi diversi ma complementari. Inibendo la p38 MAPK, impedisce sia l'infiammazione delle cellule gliali che le perturbazioni dei messaggi neuronali alle sinapsi. Il risultato è un segnale potente tra i neuroni e all'interno della rete di comunicazione più grande, che protegge la formazione della memoria.

Progettare il giusto pezzo del puzzle per disattivare l'obiettivo

La nuova sonda di tipo farmacologico colpisce un obiettivo singolo che disattiva selettivamente la proteina chinasi da sola, la cui sovra-attivazione contribuisce in modo rilevante alla disfunzione della rete cerebrale. L'approccio ad unico obiettivo della MW108 è innovativo. L'opinione prevalente finora è stata che in una rete dovevano essere disabilitate diverse chinasi per ripristinare la normale funzione. Ci sono circa 400-500 chinasi nel genoma umano, e letteralmente dozzine sono attivate ​​durante i processi di malattia. La ricerca di Watterson e collaboratori dimostra che colpire quella giusta può essere molto efficace.

Watterson prevede che alla fine sarà una matrice di farmaci ad essere usata per trattare l'Alzheimer e le altre malattie neurologiche complesse. Ha detto che l'MW108 è progettato per ridurre al minimo l'interazione tra farmaci in modo che possa essere usato in combinazione con altri. Gli scienziati della Northwestern sono riusciti a progettare rapidamente l'innovativa piccola molecola MW108 per disabilitare selettivamente la proteina chinasi per merito degli importanti programmi di genomica strutturale della Northwestern, spiega Watterson.

Wayne Anderson è uno dei leader dei programmi di genomica strutturale della Northwestern, che utilizzano le competenze e la tecnologia più innovative per mappare la struttura atomica tridimensionale delle proteine ​​coinvolte nelle malattie umane. Anderson e Valerie Grum-Tokars, biologo strutturale junior del gruppo, hanno sviluppato una struttura tridimensionale della p38 MAPK umana, permettendo ai chimici di progettare e sintetizzare nuove piccole molecole simili a farmaci che la rendono inefficace. "Abbiamo trovato il pezzo che si inserisce proprio nel sito di legame della proteina chinasi e impedisce il suo funzionamento", ha detto Anderson.

Fonte: Northwestern University. Articolo originale scritto da Marla Paul.

Riferimento: D. Martin Watterson, Valerie L. Grum-Tokars, Saktimayee M. Roy, James P. Schavocky, Brinda Desai Bradaric, Adam D. Bachstetter, Bin Xing, Edgardo Dimayuga, Faisal Saeed, Hong Zhang, Agnieszka Staniszewski, Jeffrey C. Pelletier, George Minasov, Wayne F. Anderson, Ottavio Arancio, Linda J. Van Eldik. Development of Novel In Vivo Chemical Probes to Address CNS Protein Kinase Involvement in Synaptic Dysfunction. PLoS ONE, 2013; 8 (6): e66226 DOI: 10.1371/journal.pone.0066226

Pubblicato in Science Daily (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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