Una nuova arma contro l'ictus e, forse, l'Alzheimer

24 July 2013

Uno dei più grandi obiettivi della medicina rigenerativa è sviluppare nuovi trattamenti per l'ictus e per le neurodegenerazioni, come l'Alzheimer.

Finora, la ricerca sulle cellule staminali per l'ictus si è concentrata sullo sviluppo di neuroni terapeutici (le fonti primarie di impulsi elettrici nel cervello) per riparare il tessuto danneggiato quando un coagulo di sangue o una rottura in un vaso limitano l'ossigeno al cervello.

Una nuova ricerca della University of California di Davis tuttavia mostra che altre cellule possono essere più adatte allo scopo. Pubblicato ieri sulla rivista Nature Communications, questo grande studio collaborativo ha scoperto che gli astrociti (cellule nervose che trasportano sostanze nutritive essenziali e costituiscono la barriera emato-encefalica) sono in grado di proteggere il tessuto cerebrale e di ridurre la disabilità a causa dell'ictus e di altri disturbi cerebrali ischemici.

"Gli astrociti sono spesso considerati solo cellule della 'pulizia' a causa del loro ruolo di sostegno ai neuroni, ma sono in realtà molto più sofisticati", ha detto Wenbin Deng, professore associato di medicina biochimica e molecolare alla UC Davis e autore senior dello studio. "Essi sono fondamentali per diverse funzioni cerebrali e si ritiene che proteggano i neuroni da infortuni e morte. Non sono cellule eccitabili, come i neuroni, e sono più facili da controllare. Volevamo esplorare il loro potenziale nel trattamento di disturbi neurologici, a cominciare dall'ictus". Deng ha aggiunto che il potenziale terapeutico degli astrociti non è stato studiato in questo contesto, dal momento che è impegnativo produrli con il livello di purezza necessario per le terapie con cellule staminali. Inoltre, non erano stati ben capiti finora i tipi specifici di astrociti connessi alla protezione e alla riparazione di lesioni cerebrali.

Il team ha iniziato usando un fattore di trascrizione (una proteina che attiva i geni), chiamato Olig2, per differenziare le cellule staminali embrionali umane in astrociti. Questo approccio ha generato un tipo ancora sconosciuto di astrociti chiamato Olig2PC-Astros. Ancora più importante, ha prodotto quegli astrociti con quasi il 100 per cento di purezza.

I ricercatori hanno poi confrontato gli effetti dell'Olig2PC-Astros, di un altro tipo di astrociti chiamato NPC-Astros e di nessun trattamento, su tre gruppi di ratti con lesioni ischemiche cerebrali. I topi ai quali erano stati trapiantati gli Olig2PC-Astros hanno sperimentato una migliore neuroprotezione, insieme a più elevati livelli di fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), una proteina associata alla crescita e alla sopravvivenza dei nervi. I topi trapiantati con NPC-Astros, o che non hanno ricevuto il trattamento, hanno mostrato livelli molto più elevati di perdita neuronale.

Per determinare se gli astrociti impattano sul comportamento, i ricercatori hanno usato un labirinto d'acqua per misurare l'apprendimento e la memoria dei ratti. Nel labirinto i ratti dovevano usare la memoria, piuttosto che la visione, per raggiungere la destinazione. Nel test effettuato 14 giorni dopo il trapianto, i topi trattati con Olig2PC-Astros hanno navigato nel labirinto in un tempo molto minore rispetto ai ratti che avevano ricevuto NPC-Astros o nessun trattamento.

Con esperimenti di coltura cellulare si è cercato di determinare se gli astrociti possono proteggere i neuroni dallo stress ossidativo, che ha un ruolo significativo nella lesione del cervello che deriva dall'ictus [e nelle neurodegenerazioni]. I ricercatori hanno esposto i neuroni, colturati con entrambi i tipi di astrociti, al perossido di idrogeno per replicare lo stress ossidativo. E hanno scoperto che, anche se entrambi i tipi di astrociti hanno dato protezione, l'Olig2PC-Astros ha maggiori effetti antiossidanti. Ulteriori indagini hanno dimostrato che gli Olig2PC-Astros hanno quantità maggiori di proteina Nrf2, che aumenta l'attività antiossidante nei neuroni del topo.

"Siamo sorpresi e felici di scoprire che gli Olig2PC-Astros proteggono i neuroni dallo stress ossidativo, oltre a ricostruire i circuiti neurali che migliorano l'apprendimento e la memoria", ha detto Deng.

I ricercatori hanno anche studiato le caratteristiche genetiche degli astrociti appena identificati. Studi globali su microapparati hanno evidenziato che sono geneticamente simili agli NPC-Astros standard. Gli Olig2PC-Astros tuttavia esprimono più geni (come il BDNF e il fattore di crescita endoteliale vasoattivo) associati alla neuroprotezione. Molti di questi geni contribuiscono a regolare la formazione e la funzione delle sinapsi, che trasportano i segnali tra i neuroni.

Ulteriori esperimenti hanno mostrato che sia gli Olig2PC-Astros che i NPC-Astros accelerano lo sviluppo delle sinapsi dei neuroni del topo. Gli Olig2PC-Astros, tuttavia, hanno effetti protettivi significativamente maggiori degli NPC-Astros. Oltre ad essere terapeuticamente utili, gli Olig2PC-Astros hanno dimostrato di non formare alcun tumore, di rimanere nelle aree cerebrali dove sono trapiantati e non si differenziano in altri tipi di cellule, come i neuroni.

"Il team del Dott. Deng ha dimostrato che questo nuovo metodo per ottenere astrociti da cellule staminali embrionali crea una popolazione di cellule più pura e funzionalmente superiore al metodo standard di derivazione degli astrociti" scrive Jan Nolta, direttore dell' Institute for Regenerative Cure della UC Davis. "Il miglioramento funzionale visto nei modelli di danno cerebrale è impressionante, così come lo sono i livelli più alti di BDNF. Sarà interessante vedere questo lavoro esteso ad altri modelli di malattie cerebrali come l'Huntington e le altre, dove è noto l'effetto positivo del BDNF".

Deng ha aggiunto che i risultati potrebbero portare a trattamenti con le cellule staminali per molte malattie neurodegenerative. "Con la creazione di una popolazione altamente purificata di astrociti e mostrandone sia i benefici terapeutici che la sicurezza, apriamo la possibilità di utilizzare queste cellule per ripristinare le funzioni cerebrali per patologie quali l'Alzheimer, l'epilessia, il disturbo cerebrale traumatico, la paralisi cerebrale e le lesioni del midollo spinale", ha detto Deng.

Peng Jiang della UC Davis e del Shriners Hospitals for Children è l'autore principale dello studio. I co-autori sono Chen Chen, Olga Chechneva, Seung-Hyuk Chung e David Pleasure della UC Davis e del Shriners Hospitals for Children; Quanguang Zhang e Ruimin Wang del Medical College of Georgia; Mahendra Rao del Centro di Medicina Rigenerativa dei National Institutes of Health (NIH); e Ying Liu dell'Health Science Center della University of Texas. La ricerca è stata finanziata dal NIH, dalla National Multiple Sclerosis Society, dal Shriners Hospitals for Children, dal California Institute for Regenerative Medicine, dalla Memorial Hermann Foundation (Staman Ogilvie Fund) e dal Bentsen Stroke Center.

Fonte: University of California - Davis Health System.

Riferimento: Peng Jiang, Chen Chen, Ruimin Wang, Olga V. Chechneva, Seung-Hyuk Chung, Mahendra S. Rao, David E. Pleasure, Ying Liu, Quanguang Zhang, Wenbin Deng. hESC-derived Olig2 progenitors generate a subtype of astroglia with protective effects against ischaemic brain injury. Nature Communications, 2013; 4 DOI: 10.1038/ncomms3196

Pubblicato in Science Daily (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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