Ingrediente di una crema per la pelle può inibire gli effetti del Parkinson

16 August 2013

Il principio attivo di una crema per la pelle da banco potrebbe fare di più che prevenire le rughe. Degli scienziati hanno scoperto che il farmaco, chiamato chinetina, rallenta o arresta anche gli effetti del Parkinson sulle cellule cerebrali.

Gli scienziati hanno identificato il collegamento attraverso studi biochimici e cellulari, ma il team di ricerca sta ora testando il farmaco in modelli animali di Parkinson. La ricerca è pubblicata nel numero del 15 Agosto 2013 della rivista Cell.

"La chinetina è una grande molecola da perseguire perché è già venduta in farmacia come crema anti-rughe topica", dice Kevan Shokat, investigatore HHMI della University of California di San Francisco. "Quindi è un farmaco che sappiamo essere usato, e sicuro, per le persone".

Il Parkinson è una malattia degenerativa che causa la morte dei neuroni nel cervello. Inizialmente, la malattia colpisce il movimento e provoca tremori, difficoltà a camminare, e difficoltà a parlare. Le fasi successive della malattia possono causare demenza e maggiori problemi di salute. Nel 2004, i ricercatori che studiano una famiglia italiana con una elevata prevalenza di Parkinson ad esordio precoce hanno scoperto delle mutazioni in una proteina chiamata PINK1 associata alla forma ereditaria della malattia.

Da allora, gli studi hanno dimostrato che la PINK1 normalmente si incunea nella membrana dei mitocondri danneggiati all'interno delle cellule, inducendo un'altra proteina, la Parkin, ad essere reclutata nei mitocondri, organelli responsabili della generazione di energia. I neuroni richiedono molta energia, quindi un danno mitocondriale può portare alla morte neuronale. Tuttavia, quando la Parkin è presente sui mitocondri danneggiati, costellando la superficie mitocondriale, la cellula è in grado di sopravvivere al danno. Nelle persone che hanno ereditato mutazioni del PINK1, tuttavia, la Parkin non è mai reclutata negli organelli, portando alla morte neuronale più frequente del solito.

Shokat e colleghi hanno voluto sviluppare un modo per accendere o intensificare l'attività della PINK1, evitando quindi un eccesso di morte cellulare, per quelli con forma ereditaria di Parkinson. Ma accendere l'attività di un enzima mutante è in genere più difficile rispetto al bloccare l'attività di una versione iperattiva. "Quando abbiamo iniziato questo progetto, pensavamo davvero che non ci fosse alcun modo concepibile per fare qualcosa che accende direttamente l'enzima", spiega Shokat. "Per ogni enzima conosciuto che causa una malattia, abbiamo dei modi per produrre gli inibitori, ma nessun modo reale per indurne l'attività".

Il suo team prevedeva di dover trovare un modo meno diretto di mimare l'attività della PINK1 e reclutare la Parkin. Nella speranza di capire meglio come lavora la PINK1, hanno iniziato a studiare come la PINK1 lega l'ATP, la molecola di energia che normalmente la accende. In un test, invece di aggiungere ATP agli enzimi, hanno aggiunto diversi analoghi dell'ATP, versioni di ATP con gruppi chimici alterati che cambiano leggermente la propria forma. Gli scienziati in genere devono progettare nuove versioni di proteine per essere in grado di accettare questi analoghi, dal momento che non si inseriscono nel tipico sito di legame dell'ATP.

Ma con sorpresa di Shokat, uno degli analoghi (il trifosfato chinetina o KTP) ha acceso l'attività non solo della normale PINK1, ma anche della versione mutata, che non si lega all'ATP. "Questo farmaco fa qualcosa che non avremmo mai pensato fosse possibile chimicamente", afferma Shokat. "Ma questo dimostra che se si trova la chiave giusta della serratura, si può aprire la porta".

Per verificare se il legame di KTP con PINK1 porta le stesse conseguenze del consueto legame dell'ATP, il gruppo di Shokat ha misurato l'attività di PINK1 direttamente, nonché le conseguenze a valle di questa attività, compresa la quantità di Parkin reclutata sulla superficie mitocondriale, ed i livelli di morte cellulare. Aggiungendo il precursore di KTP, la chinetina, alle cellule (sia quelle con mutazioni della PINK1 che quelle con normale fisiologia) si è amplificata l'attività di PINK1, è aumentato il livello di Parkin sui mitocondri danneggiati, e sono diminuite le morti dei neuroni, secondo quello che hanno scoperto. "Quello che abbiamo qui è un caso in cui il bersaglio molecolare ha dimostrato di essere importante per il Parkinson, in studi di genetica umana", dice Shokat. "E ora abbiamo un farmaco che agisce in modo specifico su questo obiettivo e inverte le cause cellulari della malattia".

I risultati simili nelle celle con e senza mutazioni PINK1 suggeriscono che la chinetina, precursore della KTP, potrebbe essere usata non solo per trattare i pazienti di Parkinson con una mutazione PINK1 nota, ma anche per rallentare la progressione della malattia nei pazienti senza una storia familiare, diminuendo la morte cellulare.

Shokat sta ora eseguendo esperimenti sugli effetti della chinetina nei topi con varie forme di Parkinson. Tuttavia si dibatte sull'utilità dei modelli animali nella ricerca di Parkinson, e pertanto i risultati positivi dai dati cellulari, dice, sono un buon indicatore, come i risultati negli animali, che questo farmaco ha un potenziale per trattare il Parkinson nell'uomo. Gli studi umani iniziali probabilmente si concentreranno sulla piccola popolazione di pazienti con mutazioni della PINK1, e in caso di successo in quel gruppo il farmaco potrebbe poi essere testato in una gamma più ampia di pazienti con Parkinson.

Fonte: Howard Hughes Medical Institute (HHMI).

Riferimento: Nicholas T. Hertz, Amandine Berthet, Martin L. Sos, Kurt S. Thorn, Al L. Burlingame, Ken Nakamura, Kevan M. Shokat. A Neo-Substrate that Amplifies Catalytic Activity of Parkinson’s-Disease-Related Kinase PINK1. Cell, 2013; 154 (4): 737 DOI: 10.1016/j.cell.2013.07.030

Pubblicato in Science Daily (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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