Variante del gene ApoE può proteggere dall'Alzheimer

23 November 2013

Essere portatori di una particolare versione del gene dell'apolipoproteina E (APOE) è il principale fattore conosciuto di rischio genetico per la forma ad esordio tardivo sporadica dell'Alzheimer, ma è controverso tra i ricercatori il modo esatto in cui questa variante aumenta il rischio.

Ora uno studio animale, condotto da ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH), dimostra che anche livelli bassi della proteina APOE4, quella associata all'Alzheimer, possono aumentare la quantità e la densità delle placche cerebrali di amiloide-beta (A-beta), il caratteristico danno neuronale, e la quantità di A-beta tossica e solubile nel cervello in modelli di topo della malattia.

L'introduzione di APOE2, una variante rara che è stata associata alla protezione dallo sviluppo dell'Alzheimer, nel cervello di animali con placche consolidate, ha ridotto efficacemente deposizione, ritenzione e neurotossicità dell'A-beta, suggerendo il potenziale del trattamento basato sulla terapia genica.

"Usando una tecnica sviluppata dai nostri collaboratori della University of Iowa, siamo riusciti ad ottenere l'espressione a lungo termine di queste varianti genetiche umane nel liquido che bagna l'intero cervello", dice Bradley Hyman, MD, PhD, del MassGeneral Institute for Neurodegenerative Disease (MGH-MIND), autore senior del rapporto apparso il 20 novembre su Science Translational Medicine. "Questi risultati suggeriscono che le strategie volte a ridurre i livelli di APOE4, la forma dannosa della proteina, e l'aumento della concentrazione della variante protettiva APOE2, potrebbero essere utili ai pazienti".

L'associazione tra la variante APOE4 e l'aumento del rischio di Alzheimer è stata formulata più di 20 anni fa. Ricerche successive hanno dimostrato che essere portatori di due copie della variante nociva aumenta di 12 volte il rischio, rispetto all'avere due copie della forma più comune, l'APOE3. Ereditare la variante APOE2, tuttavia, sembra ridurre il rischio a metà. Tutte le varianti estremamente rare del gene, che causano direttamente la forme familiari della malattia, partecipano alla produzione e alla deposizione di A-beta, ma non si sa ancora esattamente come le varianti di APOE contribuiscono al processo.

L'APOE è secreto da alcune cellule cerebrali, ed è noto per la regolazione del metabolismo del colesterolo nel cervello e perchè può legarsi ai peptidi di A-beta, suggerendo che le diverse forme della proteina possono influenzare se e come si formano le placche tossiche di A-beta. Mentre le precedenti ricerche sugli effetti della proteina hanno usato topi con l'espressione genica eliminata o animali transgenici che esprimevano le varianti genetiche umane per tutta la loro vita, lo studio guidato dal MGH-MIND ha usato un approccio diverso per studiare gli effetti dell'introduzione delle forme variate della proteina nel cervello, dove era già iniziata la formazione della placca.

Essi hanno iniettato vettori virali, contenenti geni di una delle tre varianti di APOE o una proteina di controllo, direttamente nel liquido cerebrospinale di un modello di topo di Alzheimer, animali adulti in cui le placche erano ben consolidate. Due mesi dopo che i vettori erano stati iniettati, circa il 10 per cento dell'APOE nel cervello degli animali che avevano ricevuto una delle varianti, è risultato essere la versione umana introdotta.

Cinque mesi dopo l'iniezione, l'esame del tessuto cerebrale ha rivelato che le placche di A-beta nei topi che avevano ricevuto le iniezioni di APOE4 erano più numerose e significativamente più dense rispetto a quelle dei topi che avevano avuto APOE2. La crescita delle placche negli animali che avevano ricevuto APOE3 era intermedia tra quella degli altri due gruppi e simile a quanto visto negli animali di controllo. Il livello di A-beta nel sangue dei topi che avevano ricevuto l'APOE2 era più alto che negli altri gruppi, suggerendo che la variante protettiva aveva aumentato l'eliminazione di A-beta dal cervello.

In un gruppo di animali a cui erano state impiantate piccole finestre, che permettevano di vedere direttamente il tessuto cerebrale, la progressione della deposizione di placca A-beta è risultata più veloce negli animali trattati con APOE4 e più lenta (a volte sembrava anche regredire) nei topi iniettati con APOE2. Anche i segni di danno neuronale intorno alle placche variavano a seconda della variante APOE ricevuta dagli animali, e gli esperimenti in un modello diverso di Alzheimer, in cui le placche appaiono più lentamente ha dimostrato che l'iniezione di APOE4 aumenta il livello di A-beta libero e solubile nel liquido che bagna il cervello.

"Questo studio ci ha permesso di capire, nei topi, quali effetti dei diversi tipi di APOE sono più importanti per la variazione di deposizione di placche amiloidi", dice Eloise Hudry, PhD, del MGH-MIND, autorice principale dello studio. "I nostri risultati implicano che gli approcci terapeutici basati sull'APOE possono aiutare ad alleviare la progressione dell'Alzheimer. Ulteriori studi sono necessari per perseguire tale possibilità e per studiare l'uso potenziale di questa tecnologia di trasferimento genico per introdurre altre proteine protettive nel cervello".

La Hudry è istruttrice di Neurologia e Hyman è Professore John B. Penney Jr. di Neurologia alla Harvard Medical School. Ulteriori collaborautori sono stati Jonathan Dashkoff, Allyson Roe, Shuko Takeda, MD, PhD, Robert Koffie, MD, PhD, T. Hashimoto, PhD, T. Spires-Jones, PhD e Michel Arbel-Ornath, PhD, dell'MGH-MIND; Beverly Davidson, PhD, e Maria Scheel del Carver College of Medicine alla University of Iowa; e Rebecca Betensky, PhD, della Harvard School of Public Health. Il finanziamento per lo studio fornito dai National Institutes of Health e dal Dreyfoos Program.

Fonte: Massachusetts General Hospital.

Riferimenti: E. Hudry, J. Dashkoff, A. D. Roe, S. Takeda, R. M. Koffie, T. Hashimoto, M. Scheel, T. Spires-Jones, M. Arbel-Ornath, R. Betensky, B. L. Davidson, B. T. Hyman. Gene Transfer of Human Apoe Isoforms Results in Differential Modulation of Amyloid Deposition and Neurotoxicity in Mouse Brain. Science Translational Medicine, 2013; 5 (212): 212ra161 DOI: 10.1126/scitranslmed.3007000

Pubblicato in massgeneral.org (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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