Ricercatori italiani hanno sviluppato un nuovo approccio per colpire e controllare le conformazioni tossiche del peptide amiloide-beta (Aβ) in cellule vive, dimostrando cosi che la formazione di oligomeri patologici di Aβ, rilevanti nell'Alzheimer, avviene precocemente dentro il reticolo endoplasmico.
La ricerca è stata coordinata dal Prof. Antonino Cattaneo (alla guida del Laboratorio dei Fattori neurotrofici e Malattie Neurodegenerative in EBRI e del Laboratorio BioSNS di Biologia della Scuola Normale Superiore di Pisa) e dal Dott. Giovanni Meli (Junior Group Leader in EBRI), in collaborazione con la Dott.ssa Roberta Ghidoni (che guida l'unita’ di Proteomica IRCCS «San Giovanni di Dio» Fatebenefratelli di Brescia) .
Gli oligomeri di Aβ sono specie tossiche coinvolte in maniera cruciale negli eventi precoci dell'Alzheimer. Tuttavia, prima di questo studio, non si conosceva molto sulla loro formazione intracellulare a causa della mancanza di metodi selettivi per riconoscere e colpire queste strutture patologiche.
In questo studio è stato applicato l’approccio degli anticorpi intracellulari, ideato negli anni ’90 da Cattaneo, che si basa sull’espressione di frammenti di anticorpi ricombinanti in cellule vive per ottenere un silenziamento o un’interferenza selettiva dell’antigene riconosciuto dentro la cellula.
Questo approccio è risultato efficace e selettivo nel colpire specifiche conformazioni subcellulari di oligomeri di Aβ, stabilendo cosi il nuovo concetto di “Conformational-Selective Interference” (CSI). Indirizzando sul reticolo endoplasmico un anticorpo intracellulare conformazionale, ovvero selettivo per certi stati conformazionali di oligomeri Aβ, gli autori hanno dimostrato per la prima volta che l'Aβ prodotta naturalmente dalle cellule vive forma oligomeri patologici, assumendo conformazioni critiche proprio dentro il reticolo endoplasmatico.
Lo studio mostra quindi la doppia valenza di aver stabilito gli oligomeri intracellulari di Aβ come target nel trattamento dell’Alzheimer ma anche di prospettare la stessa CSI come strategia sperimentale dal forte potenziale terapeutico.
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Il lavoro e’ stato finanziato da: Alzheimer’s Association, Ministero Italiano dell’Università e Ricerca (MIUR), Fondazione Roma, Fondi della comunità euroea “Human Brain Project”.
Fonte: EBRI (European Brain Risearch Institute) (>English text)
Riferimento: Meli G., Lecci A., Manca A., Krako N., Albertini V., Benussi L., Ghidoni R. & Cattaneo A. Conformational targeting of intracellular Abeta oligomers demonstrates their pathological oligomerization inside the endoplasmic reticulum. Nat Commun 5, 3867. doi:10.1038/ncomms4867
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