Ricerche

Dei ricercatori hanno inserito in cellule umane di coltura un RNA modificato che codifica una proteina di allungamento dei telomeri. La capacità di proliferazione cellulare è risultata notevolmente aumentata, producendo un gran numero di cellule da studiare.

Ad ogni suddivisione cellulare, diminuise la lunghezza dei telomeri, i cappucci che sigillano le estremità dei cromosomi al'interno della cellula. Quando i telomeri sono troppo corti, la cellula non si divide più.

Una nuova procedura può aumentare rapidamente ed efficientemente la lunghezza dei telomeri umani (i cappucci di protezione alle estremità dei cromosomi) che sono collegati all'invecchiamento e alle malattie, secondo degli scienziati dell'Università di Stanford.

Le cellule trattate si comportano come se fossero molto più giovani delle cellule non trattate, moltiplicandosi in quantità nel piatto di laboratorio, piuttosto che ristagnare o morire.

Gli scienziati dicono che il procedimento, che prevede l'utilizzo di un tipo modificato di RNA, migliorerà l'abilità dei ricercatori di generare un gran numero di cellule da studiare o lo sviluppo di farmaci. Le cellule della pelle con telomeri allungati dalla procedura sono riusciti a dividersi fino a 40 volte di più rispetto alle cellule non trattate. La ricerca può puntare a nuovi modi per curare le malattie causate da telomeri accorciati.

I telomeri sono i tappi di protezione alle estremità dei filamenti di DNA chiamati cromosomi, che ospitano i nostri genomi. Negli esseri umani giovani, i telomeri sono lunghi circa 8.000-10.000 nucleotidi. Essi però si accorciano ad ogni divisione cellulare, e quando raggiungono una lunghezza critica la cellula non si divide più o muore. Questa "orologio" interno rende difficile alla maggior parte delle cellule di continuare a crescere in laboratorio per più di un paio di raddoppi cellulari.

«Riportare indietro l'orologio interno»

"Ora abbiamo trovato un modo per allungare i telomeri umani di ben 1.000 nucleotidi, facendo tornare indietro l'orologio interno di queste cellule per l'equivalente di molti anni di vita umana", ha detto Helen Blau, PhD, professore di microbiologia e immunologia alla Stanford e direttore del Laboratorio Baxter di Biologia delle Cellule Staminali dell'università. "Questo aumenta notevolmente il numero di cellule disponibili per gli studi come i test di farmaci e la modellazione delle malattie".

Un documento che descrive la ricerca è stato pubblicato il 24 Gennaio sull FASEB Journal. La Blau, che è anche titolare del Professorato Donald E. e Delia B. Baxter, è l'autrice senior. Lo studioso postdottorato John Ramunas, PhD, della Stanford, condivide la paternità della ricerca con Eduard Yakubov, PhD, dello Houston Methodist Research Institute.

I ricercatori hanno usato un RNA messaggero modificato per estendere i telomeri. L'RNA trasmette le istruzioni dai geni del DNA alle fabbriche che producono proteine nella cellula. L'RNA usato in questo esperimento conteneva la sequenza codificante il TERT, il componente attivo di un enzima naturale chiamata telomerasi. La telomerasi è espressa dalle cellule staminali, comprese quelle che danno origine alle cellule dello sperma e dell'ovulo, per garantire che i telomeri di queste cellule rimangano in perfetta forma per la successiva generazione. Molti altri tipi di cellule, tuttavia, esprimono livelli molto bassi di telomerasi.

L'effetto transitorio è un vantaggio

La tecnica appena sviluppata ha un vantaggio importante rispetto agli altri metodi potenziali: è temporanea. L'RNA modificato è stato progettato per ridurre la risposta immunitaria delle cellule al trattamento e consentire al messaggio che codifica il TERT di restare intorno un po' più a lungo rispetto ad un messaggio non modificato. Ma si disperde e scompare entro circa 48 ore. Trascorso tale termine, i telomeri appena allungati cominciano ad accorciarsi progressivamente di nuovo ad ogni divisione cellulare.

L'effetto transitorio è un po' come toccare l'acceleratore in una delle vetture di un gruppo che sta procedendo lentamente in folle fino a fermarsi. L'auto con il supplemento di energia andrà più lontano rispetto alle sue simili, ma si fermerà comunque quando finisce il suo slancio in avanti. A livello biologico, ciò significa che le cellule trattate non sono destinate a dividersi all'infinito, il che le rende troppo pericolose da usare come potenziale terapia nell'uomo a causa del rischio di cancro.

I ricercatori hanno scoperto che anche solo tre applicazioni del RNA modificato, su un periodo di alcuni giorni, possono aumentare significativamente la lunghezza dei telomeri nelle cellule muscolari e pelle umana di coltura. L'aggiunta di 1.000 nucleotidi rappresenta un aumento di più del 10 per cento della lunghezza dei telomeri. Queste cellule si dividono molte più volte nel piatto di cultura rispetto alle cellule non trattate: circa 28 volte di più per le cellule della pelle, e circa tre volte di più per le cellule muscolari.

"Eravamo sorpresi e contenti che il TERT mRNA modificato funzionasse, perché esso è altamente regolamentato e deve legarsi ad un altro componente della telomerasi", ha detto Ramunas. "I precedenti tentativi di fornire TERT mRNA-codificante avevano indotto una risposta immunitaria contro la telomerasi, che potrebbe essere deleteria. Al contrario, la nostra tecnica è non-immunogenica. I metodi transitori esistenti di estensione dei telomeri agiscono lentamente, mentre il nostro metodo agisce in pochi giorni per invertire l'accorciamento dei telomeri avvenuto nel corso di più di un decennio di normale invecchiamento. Questo suggerisce che un trattamento con il nostro metodo potrebbe essere breve e poco frequente".

Gli usi potenziali della terapia

"Questo nuovo approccio apre la strada verso la prevenzione o la cura delle malattie dell'invecchiamento", ha detto la Blau. "Ci sono anche malattie genetiche altamente invalidanti associate all'accorciamento dei telomeri, che potrebbero beneficiare di un tale trattamento potenziale."

La Blau ed i suoi colleghi hanno iniziato ad interessarsi ai telomeri quando un precedente lavoro del suo laboratorio ha dimostrato che le cellule staminali muscolari di ragazzi con distrofia muscolare di Duchenne avevano telomeri che erano molto più corti rispetto a quelli dei ragazzi senza la malattia. Questa scoperta non solo ha implicazioni per capire come funzionano - o non funzionano - le cellule nel produrre nuovi muscoli, ma aiuta anche a spiegare la limitata capacità di accrescere cellule colpite in laboratorio per lo studio.

I ricercatori stanno ora testando la loro nuova tecnica in altri tipi di cellule. "Questo studio è un primo passo verso lo sviluppo dell'estensione dei telomeri per migliorare le terapie cellulari e probabilmente per il trattamento di disturbi da invecchiamento accelerato negli esseri umani", ha dichiarato John Cooke, MD, PhD. Cooke, co-autore dello studio, era in precedenza professore di medicina cardiovascolare alla Stanford. Attualmente è presidente di scienze cardiovascolari allo Houston Methodist Research Institute.

"Stiamo lavorando per capirne di più sulle differenze tra i tipi di cellule, e come possiamo superare queste differenze per permettere a questo approccio di essere utile più universalmente" ha affermato la Blau, che è anche membro dello «Stanford Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine». "Un giorno potrebbe essere possibile puntare le cellule staminali muscolari di un paziente con distrofia muscolare di Duchenne, per esempio, estendendo i suoi telomeri. Ci sono anche implicazioni per il trattamento di condizioni da invecchiamento, come il diabete e le malattie cardiache. Questo apre davvero le porte per considerare tutti i tipi di usi potenziali di questa terapia".

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Hanno collaborato anche Jennifer Brady, PhD, e Moritz Brandt, MD, Stéphane Corbel, PhD, Colin Holbrook e Juan Santiago, PhD, professore di ingegneria meccanica. Il lavoro è stato finanziato dal National Institutes of Health, dal Ministero Federale dell'Istruzione e della Ricerca della Germania, dalla Stanford Bio-X e dalla Baxter Foundation. Ramunas, Yakubov, Cooke e Blau sono i titolari dei brevetti per l'uso del RNA modificato nell'estensione dei telomeri.

Fonte: Krista Conger in Stanford University  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  J. Ramunas, E. Yakubov, J. J. Brady, S. Y. Corbel, C. Holbrook, M. Brandt, J. Stein, J. G. Santiago, J. P. Cooke, H. M. Blau. Transient delivery of modified mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in human cells. The FASEB Journal, 2015; DOI: 10.1096/fj.14-259531

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