Ricerche

La maggior parte dei medicinali scoperti per l'Alzheimer finora si basano sugli studi dei quattro geni di Alzheimer originali. Ma si sa che ci sono molti più geni di Alzheimer ancora da identificare.

Fin dal 2005, il Cure Alzheimer's Fund (CAF)ha finanziato un progetto chiamato Alzheimer Genome Project (AGP), eseguito nel mio laboratorio al Massachusetts General Hospital. L'obiettivo di questo progetto è studiare 5000 famiglie con più membri che sono interessati all'Alzheimer a insorgenza tardiva, la più comune forma della malattia, nel tentativo di identificare tutti gli altri geni dell'Alzheimer.

Oltre all'AGP, l'International Genomics of Alzheimer's Project (IGAP, un consorzio di decine di istituti di ricerca in Europa e negli Stati Uniti, di cui siamo membri), usa decine di migliaia di singoli casi di Alzheimer dalla popolazione generale negli Stati Uniti e in Europa, per trovare le varianti comuni del DNA che influenzano il rischio di Alzheimer. Il metodo basato sulla famigliarità del nostro Alzheimer's Genome Project e il metodo basato sulla popolazione dell'IGAP hanno identificato alcuni degli stesso geni dell'Alzheimer, ma ne hanno trovato anche di differenti con diversi effetti sul rischio.

Negli studi basati sulla famigliarità dell'AGP, siamo in grado di trovare non solo le varianti comuni del DNA che influenzano il rischio di Alzheimer, ma anche rare mutazioni che influenzano profondamente il rischio della malattia, o che la causano direttamente. L'AGP attribuisce un'elevata priorità sulla ricerca di queste mutazioni genetiche rare, ma molto potenti, perché storicamente, tra i quattro geni noti di Alzheimer, sono state le rare mutazioni geniche dell'Alzheimer familiare ad esordio precoce che hanno orientato più efficacemente gli sforzi compiuti per la scoperta dei medicinali. Questo è soprattutto perché le mutazioni molto incisive hanno effetti negativi chiari sui sistemi biologici, che possono essere elegantemente riassunte nei modelli animali. Questo quindi rende più efficace la scoperta e lo sviluppo di farmaci.

Lungo queste linee, uno dei primi nuovi geni di Alzheimer a essere individuati dall'AGP è stato l'ADAM10. Questo gene è stato appositamente scelto per il test come un potenziale gene Alzheimer, perché come i quattro geni originali di Alzheimer, colpisce la produzione di Abeta nel cervello. Abbiamo identificato due mutazioni rare in questo gene che predispone fortemente i vettori della malattia a circa 70 anni.

Queste due mutazioni sono state trovate in solo 7 famiglie (su 1000 testate con AD), quindi sono molto rare. Abbiamo recentemente dimostrato come queste due mutazioni compromettono drasticamente l'attività di ADAM10, un gene che blocca normalmente la produzione di Abeta. Di conseguenza, abbiamo trovato che queste due mutazioni rare migliorano notevolmente la patologiaamiloide dell'Alzheimer in modelli animali della malattia. Con la convalida che queste mutazioni sono "patogeniche", o che causano la malattia, l'AGP ritiene l'ADAM10 il quinto gene di Alzheimer. Abbiamo pubblicato le conclusioni iniziali nel 2008 sulla prestigiosa rivista scientifica Human Molecular Genetics mostrando che l'ADAM10 dispone di mutazioni rare che causano l'Alzheimer. La pubblicazione dei dati di convalida dei modelli di topi transgenici è prevista per il prossimo anno 2011.

Sempre a partire dal 2005, con il sostegno del CAF, nell'ambito dell'AGP abbiamo effettuato il primo "studio sull'associazione allargata del genoma" basato sulla famigliarità per i nuovi geni dell'Alzheimer. Questo ha comportato una visione dell'intero genoma umano nei pazienti e nei loro parenti in migliaia di famiglie di Alzheimer. La prima fase di questo studio è stata completata nel 2008 e ha portato all'identificazione di oltre 100 nuovi geni candidati di Alzheimer. Abbiamo relazionato sui primi quattro geni candidati di Alzheimer da questo studio nel 2008. Questo successo è stato nominato come una delle "Prime dieci scoperte mediche del 2008" dalla rivista Time. Va notato che l'AGP del CAF è stato il primo grande studio del genoma umano eseguito nel mondo sulla più grande collezione al mondo di famiglie colpite dall'Alzheimer. E' stato anche il primo studio sull'intero genoma per l'Alzheimer in tutto il mondo a scoprire innovativi geni candidati di Alzheimer con risultati statisticamente significativi e conferme in migliaia di soggetti provenienti da famiglie con un'alta incidenza dell'Alzheimer.

I quattro nuovi geni di Alzheimer descritti dall'AGP nel 2008 sono: ATXN1, CD33, GWA14Q34 e DLGAP1.

L'ATXN1 è noto per le mutazioni che causano un'altra malattia neurodegenerativa chiamata atassia cerebellare spinale, un disturbo del movimento. Abbiamo riscontrato che quando questo gene è inattivo, i livelli di Abeta aumentano sensibilmente portando al declino cognitivo in modelli di topi.

Un altro gene, il CD33, è forse il più interessante dal momento che controlla il sistema immunitario innato del cervello e l'infiammazione nel cervello. Uno studio collegato finanziato dal CAF, ha assegnato all'Abeta un ruolo nel sistema immunitario innato del cervello. Il CD33 regola il sistema immunitario del cervello, e, in parallelo, i livelli di Abeta. Stiamo ora sviluppando il CD33 anche come bersaglio di farmaci per l'Alzheimer sulla base dei risultati genetici dell'AGP.

Va sottolineato che senza l'AGP del CAF non avremmo probabilmente mai potuto immaginare che geni come ATXN1 e CD33 potessero essere coinvolti con l'Alzheimer. Nell'ambito delle attività in corso dell'AGP, stiamo ora testando questi e oltre un centinaio di altri geni candidati dell'Alzheimer, provenienti dal nostro genoma, per identificare tutte le varianti e le mutazioni del DNA che influenzano il rischio di Alzheimer nelle cinquemila famiglie di Alzheimer in fase di studio nell'AGP. Stiamo cercando specificamente le mutazioni e le varianti del DNA di questi geni che influenzano fortemente il rischio di insorgenza dell'Alzheimer. Con la scoperta di nuovi difetti in questi geni, non solo aumenterà la nostra capacità di prevedere in modo affidabile il rischio di Alzheimer, ma ancora più importante, raccoglieremo nuovi indizi sulle cause del morbo, e in tal modo, avremo nuove idee e nuovi obiettivi biologici per la scoperta di medicine innovative volte a prevenire, fermare e invertire la malattia.

Nella ricerca parallela di nuovi geni di Alzheimer condotta dalla IGAP, è stato confrontato il DNA da decine di migliaia di singoli pazienti di Alzheimer con il DNA di soggetti anziani senza Alzheimer per trovare varianti comuni che influenzano il rischio di Alzheimer. Nel 2009, questo ha portato all'identificazione di quattro nuovi geni candidati di Alzheimer chiamati PICALM, CLU, CR1, e BIN1. Più recentemente, nel mese di aprile 2011, l'IGAP ha trovato altri quattro geni di Alzheimer, chiamati CD2AP, MS4A, EPHA1 e ABCA7. Inoltre, hanno confermato l'influenza sul rischio di Alzheimer dal gene CD33, come riportata dal nostro AGP nel 2008.

Va osservato per motivi di chiarezza che la IGAP aveva dichiarato, nelle loro relazioni e comunicati stampa che avevano aumentato il numero di geni conosciuti ad insorgenza tardiva da "9 a 10". Tuttavia, questi numeri si riferiscono solo a studi di singoli pazienti di Alzheimer nella popolazione generale analizzati dall'IGAP, e non ai geni di Alzheimer basati sulla famigliarità riportati dall'AGP. L' IGAP ha considerato che i cinque geni originali dell'insorgenza tardiva di Alzheimer siano l'APOE (scoperto come detto in precedenza alla Duke U. nei primi anni '90), il PICALM, il CLU, il CR1, e il BIN1. Hanno poi considerato i successivi cinque come CD2AP, MS4A, EPHA1, ABCA7 e CD33. Tuttavia, come già detto, il CD33 era già stato individuato in precedenza nel nostro AGP nel 2008, come riportato sulla rivista scientifica più importante, The American Journal of Human Genetics. Nell'annuncio dell'IGAP, hanno anche citato gli altri tre geni di insorgenza tardiva, che erano stati scoperti tre anni prima della nostra AGP. Quindi, di fatto, con gli 8 nuovi geni descritti dall'IGAP e i 5 nuovi geni riportati dall'AGP, ci sono 13 nuovi geni di Alzheimer a insorgenza tardiva scoperti negli ultimi 5 anni, che, se aggiunti alla scoperta dell'APOE, porta a 14 il totale dei geni a insorgenza tardiva ora accettati nella letteratura scientifica. A questo totale aggiungete i 3 geni di esordio precoce co-scoperti dal dottor Tanzi e colleghi, per raggiungere un totale di 17 geni di Alzheimer scoperti.

Inoltre, il dottor Tanzi e l'AGP hanno individuato oltre 100 geni candidati Alzheimer inediti che sono in corso di conferma e convalida e in pubblicazione il prossimo anno. Per quanto riguarda gli effetti sul rischio, tutti i nuovi geni di Alzheimer candidati annunciati dall'IGAP hanno varianti comuni del DNA che influiscono solo marginalmente sul rischio. In particolare, secondo l'IGAP, i nuovi geni contengono comuni varianti del DNA che sono presenti in gran parte (30-70%) della popolazione generale, ma aumentano o diminuiscono il rischio di un dato individuo solo del 10-20%. Al contrario, la variante epsilon 4 dell'APOE, che è presente nel 20 per cento della popolazione, aumenta il rischio del 400-1.200 per cento. E il gene ADAM, appena scoperto dall'AGP, aumenta il rischio di circa il 500 per cento.

Per quanto riguarda il gene CD33, che è stato identificato come gene dell'Alzheimer sia dall'AGP nel 2008 e dall'IGAP nel 2011, ognuno dei due progetti in realtà ha scoperto in questo gene diverse varianti del DNA associate all'Alzheimer. Nel nostro studio genetico di Alzheimer basato sulla famigliarità, abbiamo riportato originariamente una variante relativamente rara nel CD33 che aumenta il rischio di Alzheimer in un sottogruppo (<100) delle 5000 famiglie con Alzheimer che abbiamo studiato. Al contrario, l'IGAP ha scoperto una variante molto diffusa nel CD33, presente in circa il 50% della popolazione, che conferisce solo una protezione marginale contro l'Alzheimer (rischio di un calo solo del 11%). Il fatto che ora sappiamo di due varianti differenti del gene CD33 nel DNA associate all'Alzheimer, da campioni multipli di Alzheimer, aumenta la probabilità che il CD33 sia un gene di Alzheimer genuino.

Come per tutti i nuovi geni trovati nel vasto ambito di studio genico dell'AGP e dell'IGAP, il prossimo passo critico è quello di identificare tutte le varianti e le mutazioni del DNA in questi geni che aumentano o diminuiscono il rischio di insorgenza tardiva dell'Alzheimer. Il CAF continua a sostenere tali sforzi. Attualmente stiamo analizzando oltre 100 nuovi candidati geni di Alzheimer trovati dall'AGP insieme a quelli presenti nell'IGAP, per identificare tutte le varianti e le mutazioni del DNA in questi geni che influenzano il rischio di Alzheimer. E' necessario chiarire la gamma di varianti e le mutazioni geniche associate all'Alzheimer e comprendere le interrelazioni tra loro per comprendere appieno tutti i processi biologici che sono coivolti nell'Alzheimer. Questo ci darà la migliore probabilità di predire in modo affidabile la malattia all'inizio (con consulenza adeguata e tutela legale). Soprattutto, la serie completa di geni di Alzheimer e la conoscenza del modo in cui influenzano biologicamente il rischio della malattia continuerà a fornire le informazioni più critiche necessarie per orientare lo sviluppo di nuove ed efficaci terapie volte a prevenire, fermare o invertire la malattia di Alzheimer.

Infine la maggior parte di noi crede che, per lo sviluppo di nuovi farmaci o terapie per l'Alzheimer, è importante capire se una mutazione del DNA nel gene dell'Alzheimer è rara e limitata a un piccolo sottoinsieme di famiglie o se riguarda più ampiamente la popolazione generale.

Come notato sopra, nell'AGP abbiamo dato la priorità agli studi genici basati sulla famigliarità di Alzheimer in quanto abbiamo la più alta probabilità di trovare mutazioni del DNA con effetti molto forti sul rischio di Alzheimer, simili a quelle delle mutazioni del gene di Alzheimer familiare a insorgenza precoce, come discusso prima. Queste mutazioni sono molto utili per guidare la scoperta dei medicinali di successo in quanto i loro effetti biologici sul processo della malattia hanno un impatto molto maggiore e più netto in termini di meccanismo attraverso il quale essi causano la malattia. Essi inoltre si prestano a modelli animali più utili per testare i farmaci.

In definitiva, l'elenco completo dei geni di Alzheimer, che sta emergendo dagli studi genetici sulla famigliarità dell'AGP e su quelli basati sulla popolazione dell' IGAP, ci porta più vicino al giorno in cui saremo in grado di eradicare la malattia di Alzheimer con una strategia di previsione precoce e di intervento all'inizio. I geni di Alzheimer identificati fino ad oggi (totale di 17):

Note:
* Co-scoperto nel laboratorio di Tanzi
** Scoperto dall'AGP del Cure Alzheimer's Fund per la famigliarità di Alzheimer, geni con varianti del DNA che aumentano significativamente il rischio per l'Alzheimer.
*** Scoperto dall'IGAP; geni con varianti del DNA comuni nella popolazione generale, ma che hanno solo piccoli effetti sul rischio di Alzheimer.

Categorie - Per quanto riguarda gli effetti funzionali, i 17 geni possono essere divisi in quattro categorie principali sulla base dei loro effetti biologici noti o prevedibili sul rischio di Alzheimer:

1. Produzione e eliminazione di Abeta, la principale proteina dei depositi di beta-amiloide nel cervello dei malati di Alzheimer (APP, PSEN1, PSEN2, APOE, ATXN1, CD33, CLU)
2. Metabolismo del colesterolo (APOE, CLU, ABCA7)
3. Sistema immunitario innato e infiammazione (APOE, CD33, CLU, CR1)
4. Segnalazione cellulare e movimentazione di proteine (PICALM, BIN1, EPHA1, CD2AP)

Scritto da Rudolph E. Tanzi, Ph.D. Professore di Neurologia della Joseph P. and Rose F. Kennedy Harvard Medical School, direttore del Genetics and Aging Research Unit, Massachusetts General Hospital, presidente del Research Consortium, Cure Alzheimer's Fund.

Pubblicato su Alzheimer's Reading Room il 28 aprile 2011 Traduzione di Franco Pellizzari.

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