Ricerche

L'organismo vivente conosciuto più antico sulla Terra è una pianta chiamata Matusalemme, un pino dai coni setolosi (Pinus longaeva, Balfourianae) che ha più di 5.000 anni. Al contrario, gli animali vivono al massimo solo poche centinaia di anni. Possiamo imparare qualcosa sulla longevità dalle piante e restare giovani per sempre, o anche riconquistare la giovinezza perduta?

Nel 2009 il Premio Nobel per la medicina è stato assegnato alla “scoperta di come i cromosomi sono protetti dai telomeri e dall'enzima telomerasi”. La telomerasi è stata isolata da un organismo unicellulare che vive nelle impurità superficiali di uno stagno. Come si è poi scoperto, la telomerasi esiste in quasi tutti gli organismi pluricellulari, compresi gli esseri umani, e ha un ruolo cruciale nell'invecchiamento e nel cancro. Gli scienziati si stanno affannando a scoprire come usare la telomerasi per rendere immortali le cellule umane.

Per la prima volta, uno studio condotto dai gruppi che collaborano con Julian Chen dell'Arizona State University e Dorothy Shippen della Texas A&M University ha svelato nelle piante terrestri la struttura dettagliata e la funzione della componente dell'RNA dell'enzima telomerasi. I componenti dell'RNA della telomerasi di piante terrestri, come il pino, mostrano il collegamento tra il ciliato (impurità di stagno) e la telomerasi umana e offrono nuove intuizioni nella evoluzione della telomerasi negli eucarioti.

Questo studio è stato pubblicato il 18 novembre su PNAS dal team che comprende anche il prof. Yang Li, assistente di ricerca dell'ASU e dal dottorando Dhenugen Logeswaran.

La fontana della giovinezza a livello molecolare

Le cellule umane tipiche sono mortali e non possono rinnovarsi sempre. Come dimostrato da Leonard Hayflick mezzo secolo fa, le cellule umane hanno una durata di vita replicativa limitata, e quelle più anziane raggiungono il limite prima delle più giovani. Questo 'limite Hayflick' della durata della vita cellulare è direttamente correlato al numero di ripetizioni singole del DNA presenti alle estremità dei cromosomi che portano materiale genetico. Queste ripetizioni di DNA fanno parte delle strutture protettive a forma di cappuccio, definite 'telomeri', che salvaguardano le estremità dei cromosomi da rimaneggiamenti indesiderati e ingiustificati del DNA che destabilizzerebbero il genoma.

Ogni volta che la cellula si divide, il DNA telomerico si contrae e alla fine non riesce a proteggere le estremità dei cromosomi. Questa contrazione continua della lunghezza dei telomeri è come un 'orologio molecolare' che conta all'indietro fino alla fine della crescita cellulare. La diminuzione della capacità di crescere delle cellule è fortemente associata con il processo di invecchiamento, e la popolazione ridotta di cellule contribuisce direttamente alla debolezza, alle malattie e al collasso degli organi.

A contrastare il processo di contrazione dei telomeri c'è la telomerasi, l'enzima che, da solo, contiene la chiave per ritardare o addirittura invertire il processo di invecchiamento cellulare. La telomerasi fronteggia l'invecchiamento cellulare allungando i telomeri, ripristinando altre ripetizioni di DNA perse per aggiungere tempo al conto alla rovescia dell'orologio molecolare, ed estendendo in modo efficace la durata della vita della cellula.

La telomerasi allunga ripetutamente i telomeri sintetizzando ripetizioni DNA molto brevi di 6 nucleotidi - i mattoni del DNA - con la sequenza 'GGTTAG' alle estremità dei cromosomi presa da un modello situato all'interno del componente RNA dell'enzima stesso.

La contrazione progressiva dei telomeri danneggia la capacità replicativa delle cellule staminali umane, le cellule che ripristinano tessuti danneggiati e/o ricostituiscono organi invecchiati nel nostro corpo. L'attività della telomerasi nelle cellule staminali adulte rallenta semplicemente il conto alla rovescia dell'orologio molecolare ma non dà immortalità completa a queste cellule. Pertanto, negli individui invecchiati le cellule staminali adulte si esauriscono a causa dell'accorciamento della lunghezza dei telomeri, determinando un aumento dei tempi di guarigione e la degradazione del tessuto degli organi a causa di popolazioni inadeguate di cellule.

Identificare i componenti della telomerasi da piante terrestri

“Lo studio della telomerasi è stato difficile a causa della sua natura altamente divergente tra le specie eucariote. Gli eucarioti sono organismi le cui cellule hanno un nucleo racchiuso all'interno di una membrana”, ha spiegato Chen. “L'identificazione del RNA della telomerasi nelle piante terrestri è un passo avanti significativo per capire come, in ultima analisi, questo enzima controlla la stabilità del genoma e l'immortalità cellulare in tutti gli organismi eucarioti”.

La telomerasi contiene due componenti fondamentali per la funzione enzimatica: uno è una proteina, e l'altro è una molecola di RNA che fornisce il modello per la sintesi del DNA. RNA e DNA sono entrambi acidi nucleici che possono memorizzare informazioni sulla sequenza genetica. La componente RNA della telomerasi è estremamente divergente nella sua sequenza ed è difficile da trovare nei vari organismi eucarioti. In effetti, quasi un decennio fa è stata segnalata una molecola di RNA non corretta come l'RNA della telomerasi nelle piante, e solo oggi è stata scoperta quella corretta.

I componenti RNA della telomerasi sia da impurità di stagno unicellulari a vita libera, che da esseri umani, mostrano differenze marcate. È interessante notare che l'RNA della telomerasi delle piante condivide caratteristiche di RNA della telomerasi sia di impurità di stagno che umane; vale a dire che è l'«anello mancante».

Attingere dal pieno potenziale della telomerasi

Comprendere la regolazione e la limitazione dell'enzima telomerasi è promettente per invertire la contrazione dei telomeri e l'invecchiamento cellulare, con la possibilità di estendere la durata della vita umana e migliorare la salute e il benessere delle persone anziane.

Le malattie umane che includono la discheratosi congenita, l'anemia aplastica e la fibrosi polmonare idiopatica sono state legate geneticamente a mutazioni che dannenggiano l'attività della telomerasi e/o accelerano la perdita di lunghezza dei telomeri. Questo accorciamento accelerato dei telomeri assomiglia molto all'invecchiamento precoce con un deterioramento più alto degli organi e una minore longevità del paziente causata da popolazioni cellulari insufficienti in modo cruciale. L'aumento dell'attività della telomerasi è apparentemente il mezzo più promettente per trattare queste malattie.

Mentre la maggiore attività della telomerasi potrebbe portare gioventù alle cellule che invecchiano e curare le malattie da invecchiamento precoce, l'eccesso di una cosa buona può essere dannoso per l'individuo. Proprio come le cellule staminali giovanili usano la telomerasi per compensare la perdita di lunghezza dei telomeri, le cellule tumorali usano la telomerasi per mantenere la loro crescita aberrante e distruttiva. L'aumento e la regolazione della funzione della telomerasi dovranno essere eseguiti con precisione, camminando su una linea sottile tra il ringiovanimento delle cellule e un elevato rischio di sviluppo del cancro.

Diversamente dalle cellule staminali umane, quelle somatiche costituiscono la stragrande maggioranza delle cellule del corpo umano e mancano dell'attività della telomerasi. La carenza di telomerasi nelle cellule somatiche umane riduce il rischio di cancro, poiché la telomerasi alimenta la crescita incontrollata delle cellule tumorali.

Pertanto, non sono auspicabili farmaci che aumentano indiscriminatamente l'attività della telomerasi in tutti i tipi di cellule. Si possono selezionare o progettare farmaci a piccola molecola per aumentare l'attività della telomerasi esclusivamente all'interno delle cellule staminali, sia per trattare le malattie che come terapia antinvecchiamento, senza aumentare il rischio di cancro.

Lo studio della telomerasi delle piante può offrire nuove direzioni su come modulare o costruire la telomerasi umana per sviluppare terapie innovative antinvecchiamento e antitumorali.