Ricerche

I ricercatori del Mount Sinai hanno identificato tre importanti sottotipi molecolari del morbo di Alzheimer (MA) usando i dati del sequenziamento dell'RNA. Lo studio avanza la nostra comprensione dei meccanismi del MA e potrebbe aprire la strada allo sviluppo di terapie personalizzate innovative. Il lavoro è stato finanziato dal National Institute on Aging, e pubblicato su Science Advances il 6 gennaio 2021.

L'RNA è una molecola genetica simile al DNA che codifica le istruzioni per la produzione di proteine. Il sequenziamento dell'RNA è una tecnologia che rivela la presenza e la quantità di RNA in un campione biologico come una fettina del cervello. Il MA è la forma più comune di demenza, ma è piuttosto diverso nelle sue manifestazioni biologiche e patologiche.

Vi sono prove crescenti che la progressione della malattia e le risposte agli interventi differiscono significativamente tra i vari pazienti. Alcuni pazienti hanno un declino cognitivo lento mentre altri più rapido; alcuni hanno una perdita significativa di memoria e un'incapacità di ricordare nuove informazioni, mentre altri no; e alcuni pazienti sperimentano psicosi e/o depressione associate al MA mentre per altri non è così.

"Tali differenze suggeriscono fermamente che ci sono dei sottotipi di MA con fattori biologici e molecolari diversi che guidano la progressione della malattia", ha detto l'autore senior dello studio Bin Zhang PhD, direttore del Center for Transformative Disease Modeling e professore di genetica e scienze genomiche al Mt Sinai.

Per identificare i sottotipi molecolari di MA, i ricercatori hanno usato un approccio di biologia computazionale per chiarire le relazioni tra i diversi tipi di tratti RNA, clinici e patologici, e altri fattori biologici che potenzialmente guidano il progredire della malattia. Il team di ricerca ha analizzato i dati di sequenziamento dell'RNA di oltre 1.500 campioni su 5 regioni cerebrali di centinaia di pazienti deceduti con MA e di controlli normali, e hanno identificato tre sottotipi molecolari principali di MA.

Questi sottotipi non dipendono dall'età e dalla fase della malattia e sono stati replicati in molteplici regioni cerebrali in due studi di coorte. Corrispondono a diverse combinazioni di più percorsi biologici disregolati che portano alla degenerazione del cervello. I grovigli neurofibrillari di tau e le placche di amiloide-beta, i due marchi neuropatologici del MA, erano notevolmente di più solo in determinati sottotipi.

Molti studi recenti hanno dimostrato che una risposta immunitaria elevata può aiutare a causare il MA. Tuttavia, più della metà dei cervelli di MA non mostrava una maggiore risposta immunitaria rispetto ai cervelli sani normali. L'analisi ha ulteriormente rivelato i guidatori molecolari specifici per sottotipo nella progressione del MA in questi campioni.

La ricerca ha anche identificato la corrispondenza tra questi sottotipi molecolari e i modelli animali di MA esistenti, usati per gli studi meccanicistici e per testare agenti terapeutici candidati, che può spiegare parzialmente perché la stragrande maggioranza dei farmaci che avevano funzionato in determinati topi modello hanno poi fallito negli esperimenti umani, che probabilmente avevano partecipanti appartenenti a diversi sottotipi molecolari.

Sebbene la sottotipizzazione descritta dai ricercatori sia stata eseguita post mortem sul tessuto cerebrale dei pazienti, i ricercatori hanno detto che se i risultati saranno convalidati da studi futuri, potrebbero portare a identificare nei pazienti viventi i biomarcatori e le caratteristiche cliniche associate a questi sottotipi molecolari e ad anticipare diagnosi e interventi.

Il dott. Zhang ha affermato:

"L'identificazione sistematica e la caratterizzazione di sottotipi molecolari robusti del MA rivelano molti nuovi percorsi di segnalazione disregolati nel MA e individuano nuovi obiettivi.

"Questi risultati stabiliscono le fondamenta per determinare biomarcatori più efficaci per la previsione precoce del MA, per studiare i suoi meccanismi causali, sviluppare terapeutici di prossima generazione e progettare studi clinici più efficaci e mirati, che portano alla fine alla medicina di precisione per il MA.

"Le restanti sfide per la ricerca futura includono la replica dei risultati in coorti più grandi, la convalida dei bersagli e dei meccanismi specifici per sottotipo, l'identificazione dei biomarcatori periferici e delle caratteristiche cliniche associate a questi sottotipi molecolari".