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Senza farmaci che possono fermare la progressione della malattia e centinaia di studi clinici falliti, la ricerca porta solo speranze alle persone con il morbo di Alzheimer (MA).

Con l'invecchiamento della popolazione occidentale, il MA sta diventando una delle più grandi malattie del XXI secolo. Ma nonostante gli sforzi della scienza, la FDA e l'EMA hanno approvato solo cinque farmaci per il MA fino ad ora, nessuno dei quali può fermare la progressione della malattia, gestiscono solo i sintomi.

Questo non è sicuramente per mancanza di tentativi. Più di 400 studi clinici sono stati condotti tra il 2002 e il 2012, ma solo un farmaco, la memantina, è stato approvato. La situazione non è migliorata molto da allora. Negli ultimi anni, Merck, Pfizer, J&J, Eli Lilly e Roche hanno tutti fallito ampi studi di fase 3 per il MA.

"È l'elefante nella stanza: gli esperimenti di modifica della malattia nel MA sono tutti fallimenti", ha detto Niels Prins, direttore del Brain Research Center di Amsterdam, durante un incontro sulla neurodegenerazione alla BIO Europe Spring. "Sono stati trasferiti troppo presto dati discutibili della fase 2 alla fase 3". Una delle spiegazioni più comuni date ai fallimenti osservati negli studi clinici è che quando i pazienti hanno già sintomi avanzati della malattia potrebbe essere già troppo tardi per trattarla e che gli studi dovrebbero essere eseguiti su persone con sintomi più lievi e precoci.

"Quest'ultima generazione di farmaci aveva lo scopo di eliminare le placche di amiloide-beta poiché i neuroni stavano già morendo. A quel punto, la palla di neve è già rotolata giù per la collina", afferma James Peyer, socio dirigente della VC Apollo Ventures, che si concentra sulle malattie legate all'età. Tuttavia, data la nostra limitata comprensione dell'Alzheimer, selezionare i pazienti che svilupperanno la condizione prima che compaiano i sintomi potrebbe essere una grande sfida.

Ma potrebbe esserci qualcos'altro dietro questi fallimenti. Ciò che hanno in comune tutti questi studi è che si basano su quella che è nota come "ipotesi amiloide". Questa teoria afferma che l'Alzheimer è causato dall'accumulo di un frammento proteico chiamato amiloide-beta, che si aggrega per formare delle placche all'esterno dei neuroni.

Sulla base di questa ipotesi, la maggior parte dei trattamenti del MA in sviluppo puntano la formazione di queste placche amiloidi. Ma i risultati delle sperimentazioni cliniche sembrano indicare che la nostra comprensione del MA potrebbe essere sbagliata dal momento che l'ipotesi amiloide è stata formulata negli anni '90.

A quei tempi, l'ipotesi amiloide costituiva una semplice spiegazione a una condizione che era molto poco conosciuta. Che potrebbe essere la ragione per cui è stata accettata rapidamente. Ma seguendo questi risultati clinici scoraggianti, i ricercatori hanno iniziato a rivedere le prove a sostegno dell'ipotesi amiloide e a contestarne la validità.

Alcuni studi hanno dimostrato che fino al 40% degli anziani accumula placche di amiloide-beta nel cervello senza mostrare alcun sintomo di MA. In uno degli studi falliti condotti dalla Merck, i dati hanno mostrato che il trattamento riduceva le placche amiloidi, ma non migliorava i sintomi del MA.

Alcuni scienziati ritengono che esista un legame tra placche di amiloide-beta e alcuni tipi di MA, specialmente quelli ad esordio precoce. Ma le prove sulle forme più comuni e più tardive della malattia sembrano fragili.

Quindi, cosa possiamo fare se ciò che pensavamo fosse la causa principale del MA non sta in piedi? Fortunatamente, ci sono già diverse alternative in corso.

• Un'ipotesi sempre più popolare è che è in realtà causata da infiammazione nel cervello o neuroinfiammazione. Gli studi genetici nei pazienti con MA hanno dimostrato il coinvolgimento di geni legati a malattie infiammatorie come il diabete di tipo 2. Pertanto, affrontare il sistema immunitario potrebbe essere un obiettivo per affrontare il MA.
  "L'immunonurologia è un'area molto interessata, ma ancora in una fase molto precoce", ha dichiarato Jennifer Laird, direttrice senior di neuroscienze della Eli Lilly alla BIO Europe. Proprio come l'immuno-oncologia ha iniziato a dominare il campo del cancro negli ultimi anni, potremmo presto vedere l'aumento dell'immunoterapia come trattamento per le malattie neurodegenerative come il MA.
  
  
• Nel frattempo, alcune aziende più piccole stanno cercando di affrontare la complessa genetica del MA puntando l'epigenetica - i meccanismi attraverso i quali viene regolata l'espressione genica. Una azienda biotecnologica spagnola, Oryzon Genomics, ha appena iniziato studi clinici con un farmaco che ha come obiettivo due enzimi epigenetici che controllano più geni collegati al MA.
  Negli Stati Uniti, Biogen e Rodin Therapeutics sono impegnati in studi preclinici con un altro farmaco epigenetico. Nel loro caso, l'obiettivo è la resilienza sinaptica. Cioè, piuttosto che ridurre la perdita di neuroni, cercano di proteggere i neuroni dalla perdita delle connessioni sinaptiche tra di loro.
  
  
• Un'altra area di ricerca che raccoglie attenzione è il microbioma. I microbi che vivono nel nostro intestino sono noti per influenzare il nostro cervello attraverso quello che è noto come 'asse intestino-cervello', e sono stati collegati a malattie mentali e disturbi neurodegenerativi come il Parkinson e il MA.
  
  
• Strettamente collegata con il microbioma è la ricerca sul metabolismo. "Questa non è ancora un'area sufficientemente diffusa, ma siamo interessati al legame tra metabolismo e MA. Ci sono studi preclinici in corso ", ha detto Jennifer Laird.
  Uno dei legami più studiati tra l'Alzheimer e il metabolismo riguarda il colesterolo. Sebbene le prove siano scarse, alcuni studi hanno evidenziato che l'accumulo di colesterolo nel cervello potrebbe accelerare la progressione del MA.
  La società francese BrainVectis sta usando questa ipotesi come base di una terapia genica progettata per recuperare il normale metabolismo del colesterolo nel cervello e un primo esperimento clinico nell'uomo è atteso entro il 2021.
  
  
• Tuttavia, uno dei primi studi clinici che testano la terapia genica come trattamento per il MA non è riuscito a indurre un miglioramento. Tuttavia, la procedura si è rivelata sicura e potrebbe essere testata usando obiettivi diversi che potrebbero avere un impatto reale sulla progressione della malattia.

Nel complesso, questi trattamenti alternativi sono ancora in una fase iniziale della ricerca, ed è difficile stabilire quale abbia il maggior potenziale. Una cosa che dobbiamo ancora migliorare in modo significativo è la nostra comprensione della malattia e delle sue cause prima di precipitarci in clinica.