Denuncia & Advocacy

Dolore e senso di colpa ti opprimono. Sei così stanco che non riesci a pensare in modo diretto. Le tue gioie semplici si perdono in un'agonia invisibile. Hai male alla testa, alla schiena e allo stomaco, dolore vero. Il pantano della tua anima ti soffoca nella disperazione. Tutto questo è colpa tua, non vali niente, e potresti anche morire.

È così che ti fa sentire la depressione, anche se le esperienze delle persone, inclusa la gravità dei sintomi, possono essere molto diverse. Questa terribile malattia colpisce circa una persona su 10 ad un certo punto della vita e, per curarla, molti milioni di persone stanno assumendo antidepressivi. Sfortunatamente, ora abbiamo buone ragioni per pensare che gli antidepressivi non siano efficaci.

Per sapere se gli antidepressivi funzionano, dobbiamo, ovviamente, prestare molta attenzione alle migliori evidenze su questi farmaci. Ci sono stati molti studi empirici sugli antidepressivi e negli ultimi 10 anni circa ci sono state alcune buone meta-analisi di questi studi (una meta-analisi raggruppa i dati di più studi in un'unica analisi). Tuttavia, c'è un problema: gli esperti non sono d'accordo sui meriti e sui problemi di questi studi empirici e su ciò che dovremmo concludere basandoci su di essi.

La filosofia può aiutare. La filosofia della scienza è la disciplina che studia i concetti e i metodi della scienza e offre una lente attraverso la quale possiamo capire cosa ci mostrano sul mondo le evidenze scientifiche. Dopo aver assistito all'oscurità della depressione e alla lotta da parte di alcuni dei miei più cari amici e familiari per trattare questa malattia con i farmaci, ho iniziato a usare la mia formazione di filosofo per comprendere le prove sugli antidepressivi. Immergersi nei dettagli del modo in cui sono generati, analizzati e riportati i dati antidepressivi ci dice che questi farmaci sono pochissimo efficaci, se non del tutto inefficaci.

La depressione colpisce molti di noi. Nella misura in cui trovi convincenti le argomentazioni contenute in questo saggio, il messaggio potrebbe essere deludente. Se stai già assumendo antidepressivi, potresti decidere di interromperli, ma ti chiedo cautela. Abbiamo poche prove attendibili sull'abbandono degli antidepressivi, sebbene ci siano prove che le persone possono soffrire dell'astinenza. Inoltre, abbiamo poche prove affidabili sulle modalità alternative di intervento, come la terapia della parola o i cambiamenti dello stile di vita. Quindi, i pazienti dovrebbero essere cauti nel considerare le modifiche ai farmaci, o rinunciare a loro per altri tipi di trattamenti.

Un saggio veloce su un argomento difficile deve sacrificare la profondità; per una presentazione più completa degli argomenti che seguono, puoi consultare il mio libro Medical Nichilism (2018). Se sei depresso, il tuo medico o psichiatra ha esperienza clinica e informazioni sulle tue condizioni; nonostante il fatto che la maggior parte dei medici sopravvaluti i benefici e sottovaluti i danni degli antidepressivi, dovresti continuare a consultarli, magari con questo saggio in mano.

Conflitto di interessi

Le migliori evidenze sull'efficacia degli antidepressivi provengono da studi randomizzati e meta-analisi di questi studi. La stragrande maggioranza di questi studi è finanziata e controllata dai produttori di antidepressivi, che è un evidente conflitto di interessi. Questi esperimenti spesso durano solo settimane, molto meno del tempo per cui la maggior parte delle persone prende antidepressivi. I soggetti in questi studi sono selezionati con cura, di solito escludendo quelli anziani, che hanno altre malattie o che prendono già molti altri farmaci; in altre parole, gli stessi tipi di persone che ricevono spesso prescrizioni di antidepressivi, il che implica che è inaffidabile estendere le evidenze di questi studi ai pazienti reali.

Gli esperimenti che generano evidenze che sembrano supportare gli antidepressivi vengono pubblicate, mentre quelli che generano prove che suggeriscono che gli antidepressivi sono inefficaci rimangono spesso inediti (questo fenomeno diffuso è chiamato 'distorsione di pubblicazione'). Per dare un esempio di spicco, nel 2012 la società farmaceutica britannica GlaxoSmithKline si è dichiarata colpevole di accuse penali per aver promosso l'uso del suo antidepressivo Paxil nei bambini (non c'era alcuna prova che fosse efficace nei bambini) e per aver riportato dati errati sulla sperimentazione.

La scala di valutazione

Ogni studio sugli antidepressivi usa una scala per misurare la gravità della depressione dei soggetti prima e dopo lo studio. Queste scale sono profondamente imperfette e spingono la ricerca verso la sovrastima dell'efficacia degli antidepressivi. Una scala tipica che viene usata spesso è la Hamilton Rating Scale for Depression (Scala Hamilton di Valutazione della Depressione). Il test ha 17 domande, ognuna delle quali ha diverse risposte possibili.

Ogni risposta riceve un punteggio particolare, quindi i punteggi di tutte le domande vengono sommati per fornire una misura complessiva della gravità della depressione, fino a un massimo di 52 punti. La scala fu inventata nel 1960 dallo psichiatra Max Hamilton nel Regno Unito, ed è usata da allora (da qui in poi, i punteggi di gravità della depressione sono riferiti a questa scala).

La speranza quando si testa un nuovo antidepressivo in una sperimentazione è che il punteggio di gravità della depressione dei soggetti nel gruppo di farmaci diminuisca più del punteggio dei soggetti nel gruppo placebo. Il problema con questa scala è che possono esserci grandi cambiamenti nel punteggio di un soggetto come risultato di cambiamenti banali nella sua depressione reale. Ad esempio, ci sono tre domande sulla qualità del sonno di un soggetto, con un totale di 6 punti possibili, e c'è una domanda su quanto si muove il soggetto, con un massimo di 4 punti. Quindi un farmaco che ha semplicemente fatto dormire meglio, e agitare meno, le persone potrebbe abbassare il punteggio di depressione di 10 punti.

Per mettere questo nel contesto, le recenti linee guida cliniche nel Regno Unito richiedono ai farmaci di abbassare i punteggi della depressione su questa scala di una media di soli 3 punti. Quando una scala di misurazione misura ciò che vogliamo che misuri, diciamo che la scala ha 'validità costruttiva'. Il problema generale delle scale di gravità della depressione è che mancano di 'validità costruttiva' e ciò contribuisce a sovrastimare l'efficacia degli antidepressivi.

Effetto placebo

L'effetto placebo insorge quando i pazienti migliorano semplicemente come risultato delle cure mediche che hanno ricevuto, piuttosto che come risultato delle proprietà biochimiche del farmaco. L'idea è che la semplice aspettativa che tu possa migliorare dopo aver ricevuto assistenza medica può contribuire a farti migliorare. Alcune malattie sono più sensibili al placebo di altre e la depressione è una delle più rispondenti al placebo tra tutte le malattie.

Poiché molte ricerche cliniche mirano a scoprire i veri effetti biochimici dei farmaci, le sperimentazioni includono un gruppo di controllo che riceve un placebo (a volte i gruppi di controllo ricevono farmaci concorrenti) e l'assegnazione al gruppo di farmaci o al gruppo placebo è nascosta ai soggetti (a volte viene chiamato 'accecante'). Per stimare gli effetti biochimici attivi del farmaco, i risultati misurati nel gruppo farmacologico vengono confrontati con i risultati misurati nel gruppo placebo.

La 'rottura dell'accecamento' c'è quando i soggetti individuano con precisione il gruppo di un esperimento in cui si trovano. Ciò può verificarsi a causa della presenza o dell'assenza di effetti collaterali; ad esempio, due effetti collaterali comuni degli antidepressivi sono l'aumento di peso e i problemi nel funzionamento sessuale, e quindi se un soggetto in una sperimentazione su un nuovo antidepressivo ha guadagnato peso e ha sviluppato difficoltà nel raggiungere gli orgasmi, potrebbe indovinare con precisione che si trovava nel gruppo farmacologico.

Questa ipotesi accurata potrebbe quindi portare a un'aspettativa che i suoi sintomi di depressione miglioreranno, e quindi i suoi sintomi potrebbero in effetti migliorare, solo con l'effetto placebo. Non ci sono molte prove empiriche sulla frequenza della 'rottura dell'accecamento' negli esperimenti degli antidepressivi, anche se alcuni esperti ritengono che sia molto alto. (Un semplice miglioramento dei test sarebbe chiedere ai soggetti di indovinare il loro gruppo alla fine della sperimentazione, il che darebbe ai ricercatori qualche indicazione sull'entità dell'effetto placebo nell'esperimento; questo è fatto a volte, ma non spesso, ma potrebbe facilmente essere fatto in tutte gli esperimenti).

Poiché negli esperimenti sugli antidepressivi si verificano episodi di ' rottura dell'accecamento', e poiché la depressione stessa è così sensibile al placebo, alcuni importanti ricercatori (come Irving Kirsch della Harvard Medical School e Peter Gøtzsche, già del Nordic Cochrane Centre in Danimarca) sostengono che qualsiasi piccolo effetto positivo osservato in tali studi potrebbe essere interamente dovuto all'effetto placebo.

Dimensione dell'effetto

Una volta che i ricercatori hanno misurazioni reali da uno studio sugli antidepressivi, devono analizzare i dati in un modo che trasformi i numeri in evidenze significative sull'efficacia del farmaco. Il modo migliore per farlo è misurare il calo della gravità della depressione nel gruppo farmacologico e nel gruppo placebo, quindi confrontare la differenza tra i due. Il risultato è chiamato 'dimensione dell'effetto'. Ti dà - come un vero paziente medio - un'indicazione approssimativa di quanto potresti aspettarti che i sintomi della depressione migliorino grazie al farmaco.

Tra poco ti dirò il risultato quando questo è fatto il più attentamente possibile con tutti i dati che abbiamo sugli antidepressivi. Prima, però, un avvertimento cautelativo che le statistiche possono essere armi di inganno.

Ci sono molti modi in cui i ricercatori possono analizzare i dati degli esperimenti che rendono le evidenze prive di significato e inaffidabili. Ecco un esempio. Nel 2018 è stata pubblicata una metanalisi sugli antidepressivi su The Lancet (una delle riviste mediche più importanti del mondo). Questo articolo, dello psichiatra Andrea Cipriani dell'Università di Oxford e colleghi, ha incluso molte analisi sofisticate. Ma una semplice statistica è stata ampiamente discussa. Questo era l'odds ratio, il 'rapporto di probabilità' che si potesse avere un beneficio dagli antidepressivi.

In questi studi, 'beneficio' è spesso definito come quello che è presente quando la gravità della depressione cala di oltre la metà. Il rapporto di probabilità è la quota di soggetti nel gruppo di farmaci che hanno benefici, divisa per le probabilità dei soggetti nel gruppo placebo con benefici. Il risultato della loro analisi era un odds ratio di circa 1,5. A prima vista, questo è un risultato estremamente modesto. Ma, in effetti, ci dice molto poco.

Per capirlo, considera un'analogia. Immagina di testare un farmaco per la perdita di peso. Per ogni 100 soggetti nel gruppo farmaco, tre soggetti perdono un kg e 97 soggetti guadagnano 5 kg. Per ogni 100 soggetti nel gruppo placebo, due perdono 4 kg e 98 soggetti non guadagnano o perdono peso. Quanto è efficace il farmaco per la perdita di peso? L'odds ratio della perdita di peso è 1,5, eppure questo numero non ci dice nulla su quanto peso le persone guadagnano o perdono in media; anzi, il numero nasconde completamente gli effetti reali del farmaco.

Anche se questa è un'analogia estrema, mostra quanto dobbiamo essere cauti nell'interpretare questa celebre meta-analisi. Sfortunatamente, tuttavia, in risposta a questo lavoro, molti importanti psichiatri hanno festeggiato, e i titoli di notizie affermavano in modo fuorviante "I farmaci funzionano". Sulla strada tortuosa dal duro lavoro di questi ricercatori alle notizie in cui era più probabile che si sentisse parlare di quello studio, un numero semplice è diventato una bugia.

Allora cosa emerge?

Se analizzate correttamente, le migliori evidenze indicano che gli antidepressivi non danno benefici clinici. Le meta-analisi che meritano di essere considerate, come quella sopra, implicano tentativi di raccogliere prove da tutti gli studi sugli antidepressivi, inclusi quelli che rimangono inediti. Naturalmente è impossibile sapere che una meta-analisi include tutte le evidenze inedite, perché la 'distorsione di pubblicazione' è caratterizzata dall'inganno, inconsapevole o intenzionale. Ciononostante, queste meta-analisi sono seri tentativi di affrontare la 'distorsione di pubblicazione' trovando più dati possibili. Allora cosa mostrano?

Nelle meta-analisi che includono quante più evidenze possibile, la gravità della depressione tra i soggetti che ricevono antidepressivi diminuisce di circa 2 punti rispetto ai soggetti che ricevono un placebo. Due punti. Ricorda, un punteggio di depressione può scendere del doppio di tale entità semplicemente se un soggetto smette di agitarsi. Questo risultato, trovato sia dai fautori che dai critici degli antidepressivi, è stato replicato anno dopo anno per oltre un decennio (si vedano, ad esempio, le meta-analisi condotte da Irving Kirsch nel 2008, da JC Fournier nel 2010 e da Janus Christian Jakobsen nel 2017). I fenomeni di 'rottura dell'accecamento', l'effetto placebo e la 'distorsione di pubblicazione' irrisolta potrebbero facilmente spiegare questa banale riduzione a due punti dei punteggi di gravità.

Abbiamo visto sopra come le linee guida cliniche hanno affermato che i farmaci devono abbassare i punteggi di gravità della depressione di 3 punti per essere considerati efficaci. Su questo standard, gli antidepressivi non passano. Peggio ancora, alcuni psichiatri hanno sostenuto che questo standard è troppo basso; dicono che, per un antidepressivo clinicamente significativo, deve abbassare la gravità della depressione di almeno 7 punti, rispetto a un placebo. Nessun farmaco lo fa.

In breve, abbiamo molte ragioni per pensare che gli antidepressivi non abbiano benefici clinicamente significativi per chi soffre di depressione. Al contrario, sappiamo che questi farmaci causano molti effetti collaterali dannosi, tra cui aumento di peso, problemi sessuali, stanchezza e insonnia. Alcuni studi hanno dimostrato un legame tra antidepressivi e il rischio di violenza, suicidio, aggressività infantile e adolescenziale e eventi psicotici nelle donne.

I farmaci

Una teoria iniziale sulla depressione è che è costituita da una bassa concentrazione di serotonina. Poiché la classe di antidepressivi nota come 'inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina' (SSRI) aiuta ad aumentare i livelli di serotonina, si è ampiamente ritenuto che esistesse una solida base teorica per il trattamento della depressione con gli SSRI. Tuttavia, la maggior parte dei ricercatori ora pensa che questa sia una teoria della depressione grossolanamente semplicistica e fuorviante.

Uno dei motivi principali della teoria della carenza di serotonina era la convinzione che gli SSRI fossero efficaci nel trattamento della depressione. Il pensiero era il seguente. Premessa uno: gli SSRI modulano i livelli patologici di serotonina; premessa due: gli SSRI trattano la depressione; conclusione: la depressione è costituita da livelli patologici di serotonina.

Si noti che, anche se questo ragionamento fosse persuasivo, non fornirebbe motivi indipendenti per pensare che gli SSRI siano efficaci, poiché questa è una premessa del ragionamento. Quindi, non si può rispondere a questo saggio dicendo "ma abbiamo ragioni teoriche per pensare che gli antidepressivi siano efficaci". Inoltre, la tesi di questo saggio mette in dubbio la seconda premessa.

Cos'è la depressione?

Viceversa, c'è un'altra considerazione teorica che sembra parlare contro gli antidepressivi. Alcuni critici sostengono che molti casi diagnosticati di depressione non sono casi di malattia reale, ma piuttosto implicano la 'medicalizzazione' della vita normale; il dolore normale, lo stress, l'ansia o semplicemente la tristezza suburbana vengono portati nella giurisdizione della medicina. Se un caso di tristezza viene medicalizzato in modo improprio, va bene questo pensiero, quindi anche il trattamento con prodotti farmaceutici è inappropriato.

Tuttavia, non trovo convincente questa critica degli antidepressivi. Sotto la sua superficie si celano le controverse premesse sul concetto di malattia, sulla natura della normalità e sulla competenza della medicina. Trattiamo molti aspetti normali della vita con aiuti esterni, come la sonnolenza mattutina con il caffè, la timidezza con l'alcol e la disfunzione erettile con i farmaci. Quindi, in breve, queste considerazioni teoriche - sulla fisiopatologia della depressione o sulla medicalizzazione della depressione - non sono persuasive in un modo o nell'altro sull'efficacia degli antidepressivi.

Detto questo, dovremmo essere sospettosi delle teorie che caratterizzano la depressione come una malattia semplice, costituita da una carenza di questa e quella sostanza chimica; come la maggior parte dei ricercatori riconosce, la depressione non è come lo scorbuto (costituito da una carenza di vitamina C) o il diabete di tipo 1 (costituito da una carenza di insulina). Possiamo curare lo scorbuto con la vitamina C e il trattamento del diabete di tipo 1 con l'insulina è miracoloso. Dal momento che la depressione è una malattia complessa, non è plausibile aspettarsi che possa essere trattata con successo semplicemente dando un colpetto ai livelli chimici, come facciamo con lo scorbuto.

Ascoltare i pazienti?

Mi sono concentrato su prove provenienti da studi su antidepressivi. Nonostante tutti i problemi che ho notato su questi studi, essi sono tuttavia la nostra migliore fonte di evidenze sull'efficacia degli antidepressivi. Tuttavia, c'è un'altra fonte di prove che potremmo prendere in considerazione: l'esperienza dei pazienti reali. Tu, o i tuoi amici e persone care, potresti aver preso antidepressivi, e questo potrebbe averti convinto che tali farmaci possono essere efficaci per alcune persone.

Riconoscere la testimonianza dei pazienti è parte integrante della buona medicina. Ma tale testimonianza di solito non è una buona guida all'inferenza causale. I rapporti in prima persona non sono affidabili per determinare se gli antidepressivi siano efficaci o meno. Ci sono almeno tre ragioni per questo.

In primo luogo, la gravità dei sintomi della depressione fluttua e migliora nel tempo e le persone tendono a cercare un trattamento quando i loro sintomi sono più gravi. Quindi, dopo essere stati trattati, è probabile che i sintomi migliorino, non perché il trattamento sia efficace ma semplicemente perché il tempo passa, come la guarigione graduale di una ferita.

In secondo luogo, la depressione è molto sensibile al placebo. Per una grande percentuale di soggetti nel gruppo placebo degli esperimenti, i punteggi di gravità della depressione diminuiscono di ben 10/15 punti. L'effetto placebo è sorprendente: ad esempio, le pillole di placebo più grandi hanno effetti maggiori rispetto a quelle più piccole.

In terzo luogo, la 'distorsione di conferma' è la tendenza delle persone a notare prove che confermano le loro aspettative e ignorano le prove che negano le loro aspettative. Questo fallimento cognitivo riguarda tutti noi. Dopo aver assunto un antidepressivo, le persone tendono a notare segni di miglioramento della salute più di quanto non notino i segni opposti.

Quindi, se senti parlare di qualcuno che beneficia di antidepressivi, ciò è probabilmente dovuto al decorso naturale della malattia che fluttua o migliora nel tempo, è confuso dall'effetto placebo ed è esagerato dalla distorsione della conferma.

Questo non deve mettere in dubbio la testimonianza dei pazienti. La loro esperienza in prima persona è, in definitiva, il fenomeno più reale e più importante in medicina. Dobbiamo ascoltarlo. Ma, lontano dall'incontro clinico, seduti alle nostre scrivanie con statistiche, scienza e riflessione sobria, quando ascoltiamo, cosa sentiamo? Placebo, non Prozac.