Esperienze e opinioni

Andrea Pfeifer, CEO di AC Immune

Gli sforzi per curare il morbo di Alzheimer (MA) sono stati penalizzati da un fallimento dopo l'altro anche nell'ultimo anno. Andrea Pfeifer, co-fondatrice e CEO di AC Immune, mi ha raccontato come la sua azienda spera di ottenere una vittoria.

Andrea Pfeifer ha iniziato come tossicologa in oncologia prima di passare all'imprenditoria. Ha lasciato la Germania dopo il dottorato di ricerca all'Università di Würzburg per un post-dottorato ai NIH, ma è tornata per motivi personali. "È stato per puro caso che sono finita alla Nestlé per due anni, che sono diventati sedici", mi ha detto.

Alla Nestlé, ha diretto la Ricerca Globale in Svizzera, gestendo più di 600 persone e raccogliendo 100 milioni di euro per creare il fondo di venture capital della società per le scienze della vita. La Pfeifer descrive il ruolo come 'imprenditorialità interna', così che non è sembrato un cambiamento enorme entrare in una nuova impresa biotech. La Pfeifer ha lasciato la Nestlé perché ha visto l'opportunità di aiutare le persone ancora di più quando ha incontrato i fondatori di AC Immune, dove ha trovato il suo posto come CEO co-fondatrice.

Da quando la società è stata fondata (nel 2003), il campo delle malattie neurodegenerative è decollato, anche se l'MA, su cui si concentra AC Immune, ha subito alcune notevoli ferite nell'ultimo anno: sia la Eli Lilly che la Merck hanno sofferto di insuccessi nell'ultimo stadio [di sviluppo] e il candidato della Merck ha presentato alcuni gravi effetti collaterali, come sembra essere il caso per i farmaci che inibiscono la β-secretasi. Più di recente, l'ultimo botto è stato il miserabile fallimento della Axovant, nonostante le grandi speranze e la fiducia nel suo fondatore, il famoso Vivek Ramaswamy.

Gli sforzi per curare l'MA sono fondati su una delle due principali teorie, secondo cui la patologia è guidata da placche di proteine amiloide​-​beta (Aβ) o da gruppi delle loro controparti tau. Fino ad ora, la maggior parte delle terapie a entrare in clinica aveva come bersaglio le placche di Aβ, ma sta guadagnando sempre più terreno puntare alla tau in aggiunta, o in sostituzione, a queste.

La AC Immune è una delle poche aziende con un portafoglio di farmaci che puntano la tau, e una delle poche con programmi sia per la tau che per l'Aβ. Il suo candidato principale è il crenezumab, che ha raggiunto la fase III per il trattamento dell'MA e la Fase II per la prevenzione, in collaborazione con Genentech/Roche. La compagnia ha altri anticorpi e vaccini per l'MA, oltre a varie altre malattie.

Ho incontrato la co-fondatrice e CEO Andrea Pfeifer per parlare dello sviluppo di farmaci per MA e di quello che è diventato un cimitero per le biotecnologie.

Ti sei davvero immersa nel profondo puntando subito l'MA. Perché l'hai fatto?

Quando ho incontrato i fondatori scientifici, erano interessati a lavorare sui prioni - in quel momento era un argomento molto importante - e cercavano persone con la mia esperienza. Il mio contributo è stato quello di concentrare l'azienda sull'MA.

Ho avuto l'impressione - erroneamente, a posteriori - che ci fossero stati così tanti progressi nel cancro che non ero più necessaria. Pensavo sempre "loro non hanno bisogno di me". Per questo motivo, ho pensato che avrei dedicato le mie conoscenze scientifiche e imprenditoriali all'MA. Questa è ancora la mia motivazione.

Cos'era così eccitante per unirti alla compagnia? Cosa c'era nella tecnologia che ti attirava?

Le piattaforme SupraAntigen e Morphomer producono anticorpi, vaccini e piccole molecole altamente specifici che si legano a proteine ​​misfolded [mal ripiegate]. Queste proteine ​​sono difficili da individuare perché sono ancora riconosciute come proteine ​​proprie del corpo, anche se sono dannose. La linea tra dannoso e benigno si riduce a un cambiamento di conformazione della struttura proteica che aggiunge un altro livello di complessità alla sfida di colpire un bersaglio.

Inoltre, i nostri fondatori scientifici erano molto affermati e hanno avuto molto successo nel far partire i prodotti; erano scienziati, ma avevano anche molto spirito imprenditoriale.

Cosa pensi che renda l'MA così impegnativo?

Uno dei tre pilastri della nostra strategia di R&S è lo sviluppo dei biomarcatori, poiché consente di selezionare i pazienti e seguire i loro trattamenti. Penso che nelle aree in cui non abbiamo ancora un trattamento, è proprio a causa di una mancanza di diagnostica.

Quando siamo entrati nel settore, ci era chiaro che avevamo bisogno di un anticorpo patologico specifico delle proteine ​​e di un trattamento efficace. Le placche Aβ e i fasci di tau sono presenti di norma nel corpo, ed è con un meccanismo ancora sconosciuto che queste proteine ​​cambiano la loro struttura e conformazione per diventare patologiche.

A questo punto, possono aggregarsi per formare le fibre che sono segni distintivi dell'MA. Siamo stati estremamente fortunati che il crenezumab sia particolarmente sensibile alle strutture chiamate oligomeri, le subunità più tossiche delle proteine ​​patologiche. Questi oligomeri sono ciò che uccide in realtà i neuroni quando li metti insieme, e il crenezumab ha un'affinità molto alta per loro.

All'epoca in cui abbiamo iniziato a sviluppare il crenezumab, gli oligomeri non erano riproducibili, ma con un po' di fortuna, abbiamo fatto le cose per bene. Per la tau, è molto più complicato perché ci sono molti sottotipi, e dobbiamo assicurarci di legarli tutti. Abbiamo fatto un lungo processo di selezione per questo.

Quando abbiamo avviato la società nel 2003, c'erano circa 23 anticorpi contro l'Aβ in fase di sviluppo, quindi eravamo decisamente in ritardo; ma ora ne sono rimasti solo due nello sviluppo clinico di Fase III in fase avanzata, aducanumab di Biogen e crenezumab da noi. La cosa veramente difficile è che non sappiamo di quanto ne abbiamo realmente bisogno nel cervello per avere davvero un effetto.

Oggi, tra l'1 e il 5% di ciò che si trova nel plasma entra nel cervello. È una concentrazione bassa, ma si è dimostrato che questa concentrazione è in realtà sufficiente per avere effettivamente l'atto anticorpale. Devi avere questa concentrazione per essere efficace, ed è probabilmente correlata all'equilibrio, così che le microglia lo assorbano e attivino il complesso.

Il motivo per cui il crenezumab viene somministrato in quantità così elevate - 60 milligrammi per chilogrammo - è ovviamente collegato a questo. Gli studi hanno dimostrato che anche 15 mg hanno un effetto, ma più è la quantità, maggiore è la percentuale che va nel cervello. In un certo senso, abbiamo risolto il problema, ma la più grande sfida nello sviluppo di un farmaco di MA è forse il rilascio di farmaci nel cervello in quantità sufficiente.

Come selezionate i pazienti e progettate una sperimentazione clinica per una malattia così a lungo termine?

Abbiamo pre-selezionato i pazienti per la positività di Aβ attraverso le scansioni Aβ; sempre più spesso usiamo le scansioni tau, con un agente di imaging PET che abbiamo sviluppato. Gli studi vengono effettuati sempre più spesso in pazienti con placche Aβ e disturbi cognitivi, ma non ancora con sintomi clinici. Vogliamo arrivare prima possibile ed è molto importante. È ancora più essenziale trovare la giusta popolazione con biomarcatori prima di iniziare.

Come definiresti i ruoli delle proteine ​​Aβ e tau?

La tau nell'MA è spesso descritta come una tauopatia Aβ-mediata, il che significa che funziona bene come predittore. La AC Immune ha iniziato il suo primo programma nel 2007 e nel 2012 abbiamo fatto il primo accordo. Non si sapeva esattamente come un anticorpo potesse trattare la tau fino a un anno prima e ora sappiamo con certezza che la tau può infettare le cellule in modo prionico. Le aziende ora scelgono le loro risorse in base al fatto che possano o meno inibire tale diffusione.

L'Aβ è venuto prima perché geneticamente è fortemente legato all'MA, quindi probabilmente lo fa partire mentre la tau lo diffonde.

Ultima domanda, sei frustrata dalla diversità di genere in biotecnologia?

Per la mia generazione è stato difficile. Penso di essere stata la prima responsabile femminile della ricerca alla Nestlé; sono stata effettivamente l'eccezione, ed è ancora così. Anche oggi, quando vado alle premiazioni, a volte sono davvero scioccata vedendo che nessuna donna riceve almeno una candidatura. D'altra parte, sono molto orgogliosa che in AC Immune il 60% del nostro personale è composto da donne.

Penso che ci siano due fattori importanti per aumentare la loro presenza. Per prima cosa, quando cerchi il profilo giusto e cerchi la migliore idoneità, devi guardare con molta attenzione alle candidature femminili. Il secondo è naturale: le donne mi vedono e capiscono che possono fare quello che ho fatto io, e le motiva veramente ad avere gli stessi obiettivi. Ora sto allenando un po' alcune di loro per rendere la cosa almeno in parte più facile di quanto non sia stata per me.

Le donne della nostra azienda hanno una grande carriera davanti a loro e noi le supportiamo, ad esempio, permettendo loro a volte di lavorare da casa per facilitare l'assistenza all'infanzia. La diversità di genere è sicuramente un problema in Svizzera, un po' più che in America, ma quando vado alle conferenze tra CEO posso assicurarti che spesso non sono l'unica donna.

Quindi possiamo cambiarlo? Sì, penso che possiamo, dando un buon esempio, che è quello che sto cercando di fare. Questo problema è molto vicino al mio cuore.