Ricerche

Scienziati giapponesi dimostrano che il derivato dell'ossitocina per via intranasale potrebbe essere usato per trattare l'Alzheimer.

Il morbo di Alzheimer (MA), caratterizzato da un accumulo di proteina amiloide-β (Aβ) nel tessuto cerebrale, è una delle principali cause di demenza. I ricercatori dell'Università di Scienze di Tokyo avevano riferito in precedenza sull'inversione indotta da ossitocina della plasticità sinaptica alterata, innescata dal peptide Aβ 25-35 (Aβ_25-35). Ora mostrano che un derivato dell'ossitocina, modificato per migliorare la perfusione cerebrale, può invertire la compromissione cognitiva indotta da Aβ_25-35 nei topi.

Il declino cognitivo e la perdita di memoria osservati nel MA sono attribuiti all'accumulo di proteina Aβ, che compromette la funzione neurale nel cervello. L'esperimento ha dimostrato che l'ossitocina, un ormone peptidico responsabile primariamente di parto, legame e allattamento, regola anche il comportamento cognitivo nel sistema nervoso centrale dei roditori (SNC).

Questa scoperta, insieme all'identificazione dei recettori dell'ossitocina nei neuroni del SNC, ha suscitato interesse per il potenziale ruolo dell'ossitocina nell'inversione della perdita di memoria legata ai disturbi cognitivi, come il MA. Tuttavia, i peptidi come l'ossitocina sono caratterizzati da una debole permeabilità della barriera emato-encefalica, e quindi possono essere erogati in modo efficiente al cervello solo tramite somministrazione intracerebroventricolare (ICV). L'ICV, tuttavia, è una tecnica invasiva, impraticabile in clinica.

L'invio di peptidi al sistema nervoso centrale tramite somministrazione intranasale (IN) è un'opzione clinica praticabile. Il prof. Chikamasa Yamashita dell'Università di Scienze di Tokyo ha recentemente brevettato un metodo per aumentare l'efficienza della consegna di peptidi al cervello, introducendo 'peptidi cellula-penetranti' (CPP, cell-penetrating peptides) e una sequenza accelerante la penetrazione (PAS, penetration accelerating sequence) attraverso modifiche strutturali.

Precedenti lavori avevano confermato che sia i CPP che la PAS traggono benefici dal percorso naso-cervello. Ora, un gruppo di ricercatori, guidato dai prof. Akiyoshi Saitoh e Jun-Ichiro Oka, ha sfruttato questo approccio per preparare un derivato dell'ossitocina (PAS-CPP-ossitocina) e ha pubblicato i risultati  il 19 settembre 2022 su Neuropsychopharmacology Reports.

"Avevamo già dimostrato che l'ossitocina inverte il deterioramento della plasticità sinaptica nei roditori indotto dal peptide A𝛽_25-35. Volevamo vedere se il PAS-CPP-ossitocina riesce a essere inviato in modo più efficiente al cervello del topo per applicazione clinica e se migliora il comportamento funzionale cognitivo dei topi", afferma il prof. Oka.

Il gruppo ha prima sviluppato un modello di amnesia indotto da peptidi Aβ_25-35, fornendo Aβ_25-35 via ICV al cervello del topo. Nel corso dello studio, i ricordi spaziali di riferimento e spaziali di lavoro di questi topi sono stati valutati con i test Y-Maze e Morris Water Maze (MWM). Dopo aver confermato che la memoria è stata influenzata nei topi Aβ_25-35 deteriorati, sono stati somministrati PAS-CPP-ossitocina e ossitocina nativa, rispettivamente con i percorsi IN e ICV, per vedere se miglioravano l'apprendimento e la memoria nei topi trattati. Infine, è stata profilata la distribuzione nel tessuto cerebrale del derivato dell'ossitocina somministrato, mediante scansione di un derivato dell'ossitocina marcato fluorescente.

I risultati di questo studio sono molto promettenti: il PAS-CPP-ossitocina marcato ha mostrato una distribuzione in tutto il cervello del topo in seguito alla sua somministrazione. Mentre la somministrazione ICV di ossitocina nativa ha migliorato i risultati di entrambi i test, la somministrazione IV di PAS-CPP-ossitocina ha prodotto effetti di miglioramento della memoria nel test Y-maze.

Riconoscendo la validità della scoperta, il prof. Oka afferma:

"La mia squadra è la prima a dimostrare che il derivato dell'ossitocina può migliorare la compromissione della memoria indotta da A𝛽25-35 nei topi. Ciò suggerisce che l'ossitocina può aiutare a ridurre il declino cognitivo che vediamo nel MA".

Perché questi risultati sono clinicamente utili? Il prof. Oka spiega così le implicazioni più ampie del lavoro:

"Il derivato dell'ossitocina entra nel cervello in modo più efficiente. Inoltre, poiché l'invio intranasale è una procedura non invasiva, questa versione modificata dell'ormone potrebbe potenzialmente essere un trattamento clinicamente praticabile per il morbo di Alzheimer".