Ricerche

Lo studio massiccio di dati medici e genetici mostra che le persone con una versione particolare di un gene coinvolto nella risposta immunitaria avevano un rischio inferiore di Alzheimer e di Parkinson.

Circa una persona su cinque ha la versione di un gene che, sebbene in gran parte sconosciuto, sembra conferire protezione sia dal morbo di Alzheimer (MA) che da quello di Parkinson (MP), secondo quanto scoperto da investigatori di Stanford Medicine e dai loro colleghi. Queste persone fortunate un giorno potrebbero trarre ancora più benefici da un vaccino atto a rallentare o bloccare la progressione di queste due condizioni neurodegenerative comuni.

Un'analisi dei dati medici e genetici di centinaia di migliaia di persone di diverse ascendenze, provenienti da diversi continenti, ha rivelato che essere portatori di questa versione genica, o allele, riduce in media del 10% le possibilità delle persone di contrarre MA e MP.

L'evidenza suggerisce che la proteina tau, nota per aggregarsi nel cervello dei pazienti di MA, può anche essere coinvolta, in qualche modo misterioso, nello sviluppo del MP. I risultati e le implicazioni sono descritti in uno studio pubblicato online il 29 agosto su Proceedings of the National Academy of Sciences.

Emmanuel Mignot MD/PhD, professore di medicina del sonno, di psichiatria e scienze comportamentali, è autore senior con Michael Greicius MD, professore di neurologia e scienze neurologiche e Jean-Charles Lambert PhD, direttore della ricerca per l'Inserm all'Università di Lille in Francia. I primi autori sono Yann Le Guen PhD, vicedirettore di biologia computazionale di Stanford Medicine, Guo Luo PhD, istruttore di medicina del sonno, Aditya Ambati PhD e Vincent Damotte PhD, bioinformatico del gruppo di Lambert.

L'allele protettivo identificato nello studio è chiamato DR4.

"In uno studio precedente avevamo scoperto che essere portatori dell'allele DR4 sembra proteggere dal MP", ha detto Mignot. "Ora, abbiamo trovato un impatto simile del DR4 sul MA".

Il team di Stanford Medicine ha combinato dozzine di database medici e genetici raccolti da numerosi paesi in Europa, Asia orientale, Medio Oriente e Sud e Nord America. Nell'insieme, i database includevano più di 100.000 persone con MA e più di 40.000 con MP. Gli scienziati hanno confrontato l'incidenza e l'età di insorgenza di MA e MP nelle persone con DR4 rispetto a quelle senza di esso e hanno trovato un rischio ridotto di circa il 10% nei portatori di DR4.

"Che questo fattore protettivo dal MP finisse per dimostrare lo stesso effetto protettivo per il MA mi ha lasciato senza parole", ha detto Mignot. "La notte dopo la scoperta, non riuscivo a dormire".

Gli investigatori hanno anche analizzato i dati delle autopsie del cervello di oltre 7.000 pazienti di MA e hanno scoperto che i portatori di DR4 avevano meno grovigli neurofibrillari (aggregati lunghi e filamentosi, composti in gran parte da tau, che caratterizzano il MA) così come un'insorgenza ritardata dei sintomi, rispetto alle loro controparti non DR4. La presenza di grovigli neurofibrillari ha dimostrato di correlarsi fortemente con la gravità della condizione.

Essere portatori di DR4 si è anche correlato a un inizio ritardato dei sintomi nei pazienti di MP, anche se i grovigli neurofibrillari non sono generalmente presenti in quella malattia. Questo studio suggerisce che la tau, un giocatore essenziale nel MA, può rivelare anche un qualche tipo di ruolo nel MP, ha affermato Mignot, sebbene non sia chiaro quale.

La superficie di una cellula è la sua vetrina

Il DR4 è uno tra i copiosi alleli di un gene chiamato DRB1, che a sua volta è uno tra molti in un grande complesso di geni, chiamato 'complesso antigene linfocitario umano' (HLA, human lymphocyte antigen), che è fondamentale per rappresentare i contenuti interni delle cellule visibili al sistema immunitario.

La membrana esterna di una cellula tiene dentro gli interni della cellula e fuori i suoi esterni. Ma non è tutto ciò che fa. Serve anche come vetrina, esponendo frammenti delle proteine del suo interno al sistema immunitario. L'esposizione di routine di questi frammenti (o peptidi, frammenti autonomi di proteine tritate) sulla superficie della cellula (la sua membrana esterna) consente alle cellule immunitarie vaganti di esaminarli.

Ispezionando i peptidi della superficie cellulare, queste cellule immunitarie di pattuglia possono vedere se c'è qualcosa di strano che sta avvenendo all'interno, cioè se una proteina estranea o alterata sta risiedendo nella cellula, implicando un'infezione o uno stato canceroso, rispettivamente.

A facilitare queste vetrine sono proteine specializzate che possono afferrare e racchiudere tutti questi peptidi e mostrarli sulle superfici cellulari in modo ottimale per il riconoscimento immunitario. Queste proteine specializzate sono i prodotti dei geni HLA.

Ognuno dei numerosi geni HLA è disponibile in una vasta varietà di alleli. Ognuno di noi eredita una raccolta diversa di questi alleli. Poiché i diversi prodotti proteici degli alleli HLA si legano a diversi insiemi di peptidi, l'assortimento di peptidi mostra come il sistema immunitario varia da una persona all'altra.

Quando il sistema immunitario individua un peptide di superficie, pensa che non sia mai stato visto prima, può montare un potente attacco su qualsiasi cellula che mostra quel peptide sulla sua superficie. Di tanto in tanto, il giudizio risulta essere un caso di scambio di identità. L'autoimmunità è uno di tali casi.

Mignot pensa che il DR4 sia coinvolto in quella che è stata chiamata 'autoimmunità protettiva': un certo peptide che il DR4 sa come afferrare e visualizzare è in realtà un segmento chimicamente modificato di una normale proteina che producono le nostre cellule, la tau. È la modifica chimica che sta causando problemi.

Connessione tau?

Notando gli effetti benefici del DR4 sui livelli e nelle patologie tau sia nel MA che nel MP, i ricercatori hanno azzerato la tau. Hanno tagliato le molecole della proteina in 482 peptidi che attraversavano collettivamente l'intera sequenza della tau, quindi li hanno messi in piatti separati insieme al prodotto proteico di DR4 (chiamato anch'esso DR4) per vedere se si lega fortemente a uno di quei peptidi.

Inoltre, i ricercatori hanno testato tutte le modifiche chimiche biologicamente probabili che ciascuno di questi peptidi può maturare una volta che sono stati prodotti all'interno di una cellula. Il DR4 ha esercitato una presa particolarmente potente su un singolo peptide.

Questo segmento della proteina tau, chiamato PHF6, è spesso alterato nel cervello dei pazienti di MA da un cambiamento chiamato acetilazione, l'apposizione di un piccolo ciuffo chimico in uno dei blocchi costituenti della proteina su quel segmento. Il PHF6 acetilato è già stato implicato nella tendenza delle molecole tau ad aggregarsi in grovigli neurofibrillari.

"L'unico peptide che il DR4 ha legato fortemente era il PHF6, e poi solo quando questo peptide era acetilato", ha detto Mignot. "Sappiamo già che l'acetilazione del PHF6 facilita l'aggregazione di tau in grovigli neurofibrillari. L'acetilazione può 'ingannare' il sistema immunitario, facendolo pensare che il PHF6 sia uno straniero e una minaccia, portando il sistema immunitario ad attaccare e demolire i grovigli neurofibrillari incipienti".

Lui pensa che potrebbe essere possibile indurre il DR4 a lavorare più duramente in coloro che ne sono portatori, creando un vaccino composto da PHF6 acetilato. Nell'attirare l'attenzione del sistema immunitario su questo peptide modificato, un tale vaccino potrebbe interferire con l'aggregazione di tau. Nei portatori di una qualsiasi delle varianti protettive di DR4 (non tutte sono protettive) e il cui cervello ha iniziato ad accumulare aggregati di tau, un vaccino potrebbe ritardare l'insorgenza o rallentare la progressione del MA e forse del MP, ha suggerito Mignot.

I non portatori di DR4 non trarrebbero beneficio da questo vaccino, ha osservato Mignot. Inoltre, il DR4 è disponibile in uno spettro di sottotipi, distinto per differenze minuscole nella loro sequenza genetica. Dei sei o sette sottotipi più comuni di DR4, uno può essere più comune tra le persone di una ascendenza, mentre altri possono essere più dominanti nelle persone di altre ascendenze. Per esempio, il sottotipo DR4 più comune tra gli asiatici orientali non sembra aiutare tanto a proteggere da nessuna delle due malattie neurodegenerative quanto i sottotipi DR4 più comuni in altre popolazioni.

Per vedere chi dovrebbe o non dovrebbe essere vaccinato, sarebbe necessario un esame del sangue, ha detto Mignot, al cui lavoro hanno contribuito circa 160 ulteriori ricercatori di altrettante istituzioni in circa 25 paesi. L'ufficio brevetti tecnologici della Stanford University ha presentato una domanda di brevetto sulla proprietà intellettuale associata ai risultati di questo studio.