Ricerche

Una nuova vasta revisione di studi sostiene mostra ciò che è noto e ciò che resta da scoprire sul potenziale terapeutico della stimolazione sensoriale, elettrica o magnetica non invasiva dei ritmi cerebrali gamma.

Stimolazione transcranica a corrente alternata (TAC) e magnetica (TMS) su pazienti di Alzheimer. Fonte: Blanco-Duque et al.

Uno studio sorprendente del MIT di Boston, pubblicato su Nature alla fine del 2016 aveva contribuito a stimolare l'interesse sulla possibilità che la luce intermittente alla frequenza di un particolare ritmo cerebrale nella banda gamma potrebbe produrre effetti terapeutici significativi per le persone con morbo di Alzheimer (MA).

In una nuova revisione pubblicata sul Journal of Internal Medicine, il laboratorio che ha guidato quegli studi fa il punto su ciò che un numero crescente di scienziati in tutto il mondo ha scoperto da allora in dozzine di studi clinici e in laboratorio.

I ritmi cerebrali (chiamati anche 'onde' o 'oscillazioni' cerebrali) derivano dall'attività sincronizzata della rete di cellule e dei circuiti cerebrali mentre si coordinano per eseguire funzioni cerebrali come la percezione o la cognizione. I ritmi di frequenza gamma a basso raggio, quelli di circa 40 cicli al secondo (Hz), sono particolarmente importanti per i processi di memoria e la ricerca del MIT ha dimostrato che sono associati anche a cambiamenti specifici a livello cellulare e molecolare.

Lo studio del 2016 e molti altri da allora hanno prodotto prove preliminari, negli animali e più di recente nell'uomo, che vari mezzi non invasivi per migliorare la forza e la sincronia dei ritmi gamma a 40Hz aiutano a ridurre la patologia del MA e le sue conseguenze.

"Ciò che è iniziato nel 2016 con la stimolazione optogenetica e visiva nei topi si è ampliato a una moltitudine di paradigmi di stimolazione, in una vasta gamma di studi clinici umani con risultati promettenti e sta arrivando ai meccanismi alla base di questo fenomeno", hanno scritto gli autori, che includono Huei Tsai, prof.ssa del Picower Institute for Learning and Memory e del dipartimento scienze cerebrali e cognitive del MIT.

Sebbene il numero di studi e metodi sia aumentato e i dati abbiano in genere suggerito effetti clinici positivi, gli autori dello studio avvertono chiaramente che l'evidenza clinica rimane preliminare e che gli studi sugli animali ci hanno fatto capire che i lavori con questo approccio sono stati istruttivi ma non definitivi.

"La ricerca sul potenziale clinico di questi interventi è ancora alle prime fasi", hanno scritto i ricercatori, guidati dalla postdottorato del MIT Cristina Blanco-Duque, nell'introduzione della revisione. "I meccanismi precisi alla base degli effetti benefici della stimolazione gamma nel MA non sono ancora completamente chiari, ma gli studi preclinici hanno fornito approfondimenti rilevanti".

Preliminariamente promettenti

Gli autori elencano e sintetizzano i risultati di 16 studi clinici pubblicati negli ultimi anni, che hanno impiegato

• la stimolazione sensoriale a frequenza gamma (es.: esposizione a luce, suono, vibrazione tattile o combinazione),
• la stimolazione a corrente alternata transcranica (tACS), in cui una regione cerebrale è stimolata tramite elettrodi del cuoio capelluto, e
• la stimolazione magnetica transcranica (TMS), in cui le correnti elettriche sono indotte in una regione cerebrale usando campi magnetici.

Gli studi variano anche per dimensione del campione, progettazione, durata ed effetti valutati. Alcuni degli studi sensoriali con la luce hanno testato colori diversi e frequenze esatte diverse. E, mentre alcuni studi dimostrano che la stimolazione sensoriale sembra influenzare più regioni nel cervello, tACS e TMS sono più focalizzate a livello regionale (anche se quelle regioni cerebrali si collegano e interagiscono con altre).

Data la variabilità, nell'insieme quegli studi clinici offrono una miscela di prove irregolari ma incoraggianti, scrivono gli autori. Nei vari studi clinici su pazienti con MA, la stimolazione sensoriale si è dimostrata sicura e ben tollerata. Vari studi sensoriali hanno misurato aumenti della potenza gamma e della connettività della rete cerebrale.

Studi sensoriali hanno anche riferito miglioramenti della memoria e/o della cognizione e del sonno. Alcuni hanno prodotto apparenti benefici fisiologici come riduzione dell'atrofia cerebrale in un caso, e cambiamenti nell'attività del sistema immunitario in un altro. Finora, gli studi sensoriali non hanno mostrato riduzione delle due proteine caratteristiche del MA, amiloide o tau.

Gli studi clinici che hanno stimolato i ritmi a 40Hz con tACS, con un numero di partecipanti da 1 a ben 60, sono i più numerosi fatti finora e molti hanno mostrato benefici simili. La maggior parte riferisce vantaggi su cognizione, funzione esecutiva e/o memoria (a seconda della regione del cervello stimolata) e alcuni hanno visto che i benefici durano anche dopo la conclusione del trattamento.

Alcuni hanno mostrato effetti sui valori di tau e amiloide, flusso sanguigno, attività chimica neuromodulante o attività immunitaria. Infine uno studio clinico di stimolazione a 40Hz con TMS in 37 pazienti ha trovato miglioramenti su cognizione, prevenzione dell'atrofia cerebrale e aumento della connettività cerebrale.

"Il test più importante per la stimolazione gamma è senza dubbio quello che accerta sicurezza e benefici per i pazienti", hanno scritto gli autori. “Finora, i risultati di numerosi piccoli studi sulla stimolazione gamma sensoriale suggeriscono che è sicuro, evoca risposte EEG ritmiche al cervello e ci sono segni promettenti per i sintomi e la patologia del MA. Allo stesso modo, gli studi sulla stimolazione transcranica riferiscono un potenziale di benefici alla memoria e alla funzione cognitiva globale, anche dopo la fine del trattamento".

Studiare i meccanismi sottostanti

Parallelamente, altre dozzine di studi hanno mostrato benefici significativi nei topi, come riduzione di amiloide e tau, conservazione del tessuto cerebrale e miglioramenti nella memoria. Ma gli studi sugli animali hanno anche offerto ai ricercatori una finestra sui meccanismi cellulari e molecolari attraverso i quali la stimolazione gamma potrebbe avere questi effetti.

Prima degli studi originali del MIT nel 2016 e 2019 i ricercatori non avevano attribuito i cambiamenti molecolari nelle cellule cerebrali ai cambiamenti nei ritmi cerebrali, ma quelli e altri studi hanno ora dimostrato che influenzano non solo lo stato molecolare dei neuroni, ma anche le microglia, le cellule immunitarie del cervello, gli astrociti che hanno ruoli chiave nella regolazione della circolazione, e il sistema di vascolarizzazione del cervello.

Una delle ipotesi del laboratorio della Tsai in questo momento è che la stimolazione gamma sensoriale potrebbe promuovere la pulizia di amiloide e tau attraverso una maggiore attività circolatoria dei fluidi cerebrali.

Un aspetto fortemente dibattuto della stimolazione gamma è come influisce sull'attività elettrica dei neuroni e quanto pervasivamente. Gli studi indicano che gli 'interneuroni' inibitori sono particolarmente colpiti, e quindi ciò offre un indizio su come potrebbero propagarsi l'aumento dell'attività gamma e i suoi effetti fisiologici.

"Il campo ha generato piste allettanti su come la stimolazione gamma può tradursi in effetti benefici a livello cellulare e molecolare", hanno scritto gli autori.

Gamma in futuro

Nel chiarire che sono necessari studi clinici più definitivi, gli autori notano che al momento ci sono 15 nuovi studi clinici sulla stimolazione gamma. Tra questi c'è una sperimentazione clinica di fase 3 dell'azienda Cognito Therapeutics, che ha in licenza la tecnologia del MIT. Tale studio prevede di iscrivere centinaia di partecipanti.

Nel frattempo, alcuni studi clinici e preclinici recenti o nuovi hanno iniziato a esaminare se la stimolazione gamma può essere applicabile a disturbi neurologici diversi dal MA, come l'ictus o la sindrome di Down. Negli esperimenti con topi modello, ad esempio, un team del MIT ha testato il potenziale della stimolazione gamma per aiutare con gli effetti cognitivi della chemioterapia ('chemobrain').

"Sono necessari studi clinici più ampi per accertare i benefici a lungo termine della stimolazione gamma", concludono gli autori. "Nei modelli animali si dovrebbe delineare il meccanismo di stimolazione gamma e fornire ulteriori prove di principio su quali altre applicazioni può avere la stimolazione gamma".