Ricerche

Il meccanismo fornisce potenziali obiettivi terapeutici per rallentare le malattie neurodegenerative legate all'età e l'invecchiamento.

Sappiamo che limitare le calorie migliora la salute e aumenta la durata della vita, ma gran parte del modo in cui lo fa rimane un mistero, soprattutto come protegge il cervello. Scienziati del Buck Institute di Novato (California) hanno scoperto il ruolo di un gene chiamato OXR1 che è necessario per l'allungamento della vita osservato con la restrizione dietetica ed è essenziale per invecchiare con un cervello sano.

"Quando le persone limitano la quantità di cibo che mangiano, in genere pensano che questo influenzi il loro tratto digestivo o l'accumulo di grassi, ma non necessariamente che influisca sul cervello", ha affermato Kenneth Wilson PhD, postdottorato del Buck e primo autore dello studio, pubblicato l'11 gennaio 2024 su Nature Communications. "Si è invece scoperto che questo è un gene importante nel cervello".

Il team ha inoltre dimostrato il meccanismo cellulare dettagliato che permette alla restrizione dietetica di ritardare l'invecchiamento e rallentare la progressione delle malattie neurodegenerative. Il lavoro, svolto nei moscerini della frutta e nelle cellule umane, identifica anche potenziali bersagli terapeutici per rallentare l'invecchiamento e le malattie neurodegenerative legate all'età.

"Abbiamo trovato una risposta neurone-specifica che media la neuroprotezione della restrizione dietetica", ha affermato il professor Pankaj Kapahi PhD, coautore senior dello studio. "Strategie come il digiuno intermittente o la restrizione calorica, che limitano i nutrienti, possono migliorare i livelli di questo gene mediando i suoi effetti protettivi".

"Il gene è un importante fattore di resilienza cerebrale che protegge dall'invecchiamento e dalle malattie neurologiche", ha affermato la prof.ssa Lisa Ellerby PhD, coautrice senior dello studio.

Capire la variabilità in risposta alla restrizione dietetica

In precedenza i membri del team avevano dimostrato i meccanismi che allungano la vita e migliorano la longevità in salute con la restrizione dietetica, ma c'è così tanta variabilità in risposta alle calorie ridotte tra gli individui e i diversi tessuti, che è chiaro che sono ancora molti i processi in gioco da scoprire. Questo progetto è partito per capire perché persone diverse rispondono alle diete in modo diverso.

Il team ha iniziato scansionando circa 200 ceppi di moscerini di diversi ambiti genetici. I moscerini sono stati allevati con due diete diverse, normale o con restrizione dietetica, che era solo il 10% della nutrizione normale. I ricercatori hanno identificato 5 geni con varianti specifiche che hanno influenzato in modo significativo la longevità nella restrizione dietetica. Di questi, due hanno un corrispondente nella genetica umana.

Il team ha scelto un gene da esplorare accuratamente, chiamato mustard (mtd) nei moscerini della frutta e Oxidation Resistance 1 (OXR1) nell'uomo e nei topi. Il gene protegge le cellule dai danni ossidativi, ma il meccanismo del suo funzionamento non era chiaro. La perdita di OXR1 nell'uomo provoca gravi difetti neurologici e morte prematura. Nei topi, l'aggiunta di OXR1 migliora la sopravvivenza in un modello di sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

Legame tra invecchiamento cerebrale, neurodegenerazione e longevità

Per capire come un gene che è attivo nei neuroni influisce sulla durata generale della vita, il team ha fatto una serie di test approfonditi. Ha scoperto che l'OXR1 influenza un complesso chiamato retromer, che è un insieme di proteine necessarie per il riciclaggio di proteine e lipidi cellulari.

"Il retromer è un meccanismo importante nei neuroni perché determina il destino di tutte le proteine che vengono portate nella cellula", ha detto Wilson. "La disfunzione del retromer è stata associata a malattie neurodegenerative legate all'età che sono protette dalla restrizione dietetica, in particolare Alzheimer e Parkinson".

Nel complesso, le scoperte del team raccontano la storia di come la restrizione dietetica rallenta l'invecchiamento cerebrale attraverso l'azione di mtd/OXR1 nel mantenere il retromer.

"Questo lavoro mostra che il percorso retromer, che è coinvolto nel riuso delle proteine cellulari, ha un ruolo chiave nella protezione dei neuroni quando i nutrienti sono limitati", ha affermato Kapahi.

Il team ha scoperto che mtd/OXR1 preserva la funzione del retromer ed è necessario per la funzione neuronale, per l'invecchiamento cerebrale sano e per l'allungamento della vita osservata con le restrizioni dietetiche.

“La tua alimentazione influenza questo gene. Nel mangiare meno, stai effettivamente migliorando questo meccanismo di proteine che viene ordinato correttamente nelle tue cellule, perché le tue cellule stanno migliorando l'espressione di OXR1", ha detto Wilson.

Il team ha anche scoperto che aumentare l'mtd nei moscerini li ha fatti vivere più a lungo, portando i ricercatori a ipotizzare che una maggiore espressione di OXR1 potrebbe aiutare ad estendere la durata della vita.

"Il nostro prossimo passo è identificare composti specifici che aumentano i livelli di OXR1 durante l'invecchiamento per ritardare l'invecchiamento del cervello", ha affermato Ellerby.

"Speriamo che da questo possiamo avere un'idea migliore del perché il nostro cervello inizia a degenerare", ha detto Wilson. "La dieta influisce su tutti i processi nel corpo. Penso che questo lavoro supporti gli sforzi per seguire una dieta sana, perché ciò che mangi ti influenzerà più di quanto immagini".