Ricerche

Secondo un nuovo studio, stimolare un ritmo cerebrale cruciale con la luce e il suono aumenta il rilascio di peptidi dagli interneuroni, che guida la pulizia della proteina di Alzheimer attraverso il sistema glinfatico del cervello.

La colorazione brillante evidenzia gli interneuroni che esprimono VIP in questa sezione trasversale di un cervello di topo. I neuroni possono aiutare a guidare la pulizia glinfatica dell'amiloide rilasciando peptidi.

Studi eseguiti al MIT di Boston e altrove stanno producendo prove crescenti che la luce pulsante e il ticchettio di un suono alla frequenza gamma di 40 Hz del ritmo cerebrale possono ridurre il morbo di Alzheimer (MA) e trattare i sintomi sia nei volontari umani che nei topi di laboratorio.

In un nuovo studio su topi modello della malattia, pubblicato su Nature, ricercatori del Picower Institute for Learning and Memory del MIT rivelano un meccanismo chiave che può contribuire a questi effetti benefici: la pulizia delle proteine amiloidi (un segno distintivo della patologia MA) attraverso il sistema glinfatico del cervello, una rete 'idraulica' scoperta da pochi anni, parallela ai vasi sanguigni del cervello.

“Da quando abbiamo pubblicato i primi risultati nel 2016, le persone mi hanno chiesto come funziona? Perché 40 Hz? Perché non a qualche altra frequenza?", ha detto l'autrice senior Li-Huei Tsai, prof.ssa di neuroscienze e direttrice del Picower e della Aging Brain Initiative del MIT. "Queste sono domande davvero molto importanti sulle quali abbiamo lavorato molto in laboratorio".

Il nuovo documento descrive una serie di esperimenti, guidati da Mitch Murdock quando era studente di dottorato in scienze cognitive al MIT, che dimostrano che la stimolazione gamma sensoriale aumenta la potenza e la sincronia dei 40 Hz nel cervello dei topi, inducendo un tipo particolare di neuroni a rilasciare peptidi. I risultati dello studio suggeriscono inoltre che quei brevi segnali proteici guidano poi processi specifici che promuovono un aumento della pulizia dell'amiloide attraverso il sistema glinfatico.

"Non abbiamo ancora una mappa lineare dell'esatta sequenza di eventi che si verificano", ha detto Murdock, che è stato supervisionato dalla Tsai e dal coautore Ed Boyden, professore di neurotecnologia del MIT. "Ma i risultati nei nostri esperimenti supportano questo percorso di eliminazione attraverso le principali rotte glinfatiche".

Dal gamma al glinfatico

Poiché una ricerca precedente aveva dimostrato che il sistema glinfatico è un condotto chiave per la pulizia dei rifiuti cerebrali e può essere regolato dai ritmi cerebrali, il team di Tsai e Murdock ha ipotizzato che potrebbe spiegare le osservazioni precedenti del laboratorio secondo cui la stimolazione sensoriale gamma riduce i livelli di amiloide nei topi modello di MA.

Lavorando con topi 5xFAD, che modellano geneticamente il MA, Murdock e i coautori hanno replicato per la prima volta i risultati precedenti del laboratorio secondo i quali la stimolazione sensoriale a 40 Hz aumenta l'attività neuronale a 40 Hz nel cervello e riduce i livelli di amiloide.

Quindi hanno deciso di misurare se c'erano cambiamenti correlati nei liquidi che fluiscono attraverso il sistema glinfatico che trasporta i rifiuti. In effetti, hanno misurato aumenti del liquido cerebrospinale nel tessuto cerebrale dei topi trattati con stimolazione gamma sensoriale rispetto ai controlli non trattati. Hanno anche rilevato un aumento del tasso di liquido interstiziale che lasciava il cervello.

Inoltre, nei topi gamma-trattati hanno misurato un aumento del diametro dei vasi linfatici che drenano i fluidi e un aumento dell'accumulo di amiloide nei linfonodi cervicali, che è il sito di drenaggio di quel flusso. Per capire come avviene questo aumento del flusso di fluidi, il team si è concentrato sul canale idrico aquaporina 4 (AQP4) degli astrociti, che consente alle cellule di facilitare lo scambio glinfatico di fluidi.

Quando hanno bloccato la funzione dell'APQ4 con una sostanza chimica, la stimolazione gamma sensoriale non ha più ridotto i livelli di amiloide e quindi non ha migliorato l'apprendimento e la memoria del topo. E quando, come test aggiunto, hanno usato una tecnica genetica per interrompere l'AQP4, anche questo ha interferito con la pulizia dell'amiloide guidata dai ritmi gamma.

Oltre allo scambio di fluidi promossi dall'attività di APQ4 negli astrociti, un altro meccanismo attraverso il quale le onde gamma promuovono il flusso glinfatico è l'aumento della pulsazione dei vasi sanguigni vicini. Diverse misurazioni hanno mostrato una pulsatilità arteriosa più forte nei topi sottoposti a stimolazione gamma sensoriale rispetto ai controlli non trattati.

Una delle migliori nuove tecniche per monitorare il modo in cui una condizione, come la stimolazione gamma sensoriale, influisce sui diversi tipi di cellule è sequenziare il loro RNA per registrare i cambiamenti di espressione dei loro geni. Usando questo metodo, il team di Tsai e Murdock ha visto che la stimolazione sensoriale gamma ha effettivamente promosso cambiamenti coerenti con l'aumento dell'attività di AQP4 degli astrociti.

Stimolati dai peptidi

I dati di sequenziamento dell'RNA hanno anche rivelato che, a fronte della stimolazione sensoriale gamma, un sottoinsieme di neuroni ('interneuroni') aumenta notevolmente la produzione di diversi peptidi. Ciò non è sorprendente, nel senso che il rilascio di peptidi è noto per dipendere dalle frequenze del ritmo cerebrale, ma è comunque notevole perché un peptide in particolare, VIP, è associato ai benefici anti-MA e aiuta a regolare le cellule vascolari, il flusso sanguigno e la pulizia glinfatica.

Per chiarire questo risultato intrigante, il team ha eseguito test che hanno rivelato un aumento del VIP nel cervello dei topi trattati con gamma. I ricercatori hanno anche usato un sensore del rilascio di peptidi e hanno osservato che la stimolazione gamma sensoriale ha provocato un aumento del rilascio di peptidi dagli interneuroni che esprimono VIP.

Ma è questo rilascio di peptidi gamma-stimolato che ha mediato la pulizia glinfatica dell'amiloide? Per scoprirlo, il team ha condotto un altro esperimento: hanno spento chimicamente i neuroni VIP. Quando lo hanno fatto, e poi hanno esposto i topi alla stimolazione gamma sensoriale, hanno scoperto che non c'era più un aumento della pulsatilità arteriosa e non c'era più pulizia dell'amiloide gamma-stimolata.

"Pensiamo che siano coinvolti molti neuropeptidi", ha detto Murdock, e la Tsai ha aggiunto che una nuova grande direzione per la ricerca del laboratorio determinerà quali altri peptidi o altri fattori molecolari possono essere guidati dalla stimolazione gamma sensoriale.

Tsai e Murdock hanno aggiunto che, mentre questo studio si è concentrato su quello che è probabilmente un meccanismo importante - eliminazione glinfatica dell'amiloide - per la quale la stimolazione gamma sensoriale aiuta il cervello, probabilmente non è l'unico meccanismo sottostante importante per l'effetto.

Gli effetti di pulizia mostrati in questo studio si sono verificati piuttosto rapidamente, ma negli esperimenti di laboratorio e negli studi clinici sono servite settimane o mesi di stimolazione gamma sensoriale cronica per avere effetti sostenuti sulla cognizione.

A ogni nuovo studio, tuttavia, gli scienziati imparano di più su come la stimolazione sensoriale dei ritmi cerebrali può aiutare a trattare i disturbi neurologici.