Ricerche

Il propofol, un farmaco comune per l'anestesia generale, altera il normale equilibrio del cervello tra stabilità ed eccitabilità.

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Ci sono molti farmaci che gli anestesisti possono usare per indurre incoscienza nei pazienti. Una domanda che ci si pone da tempo è esattamente come questi farmaci causano la perdita di coscienza del cervello, e i neuroscienziati del MIT hanno ora la risposta, almeno per uno dei farmaci più usati per l'anestesia.

Usando una nuova tecnica per analizzare l'attività dei neuroni, i ricercatori hanno scoperto che il farmaco propofol induce incoscienza rompendo il normale equilibrio del cervello tra stabilità ed eccitabilità. Il farmaco fa sì che l'attività cerebrale diventi sempre più instabile, fino a quando il cervello perde coscienza.

"Il cervello deve operare sul filo del rasoio tra eccitabilità e caos. Deve essere abbastanza eccitabile perché i suoi neuroni si influenzino l'un l'altro, ma se diventa troppo eccitabile, induce il caos. Il propofol sembra rompere i meccanismi che mantengono il cervello in quella gamma operativa ristretta", afferma Earl K. Miller, professore di neuroscienze del MIT.

I nuovi risultati, riferiti su Neuron, potrebbero aiutare i ricercatori a sviluppare strumenti migliori per monitorare i pazienti sotto anestesia generale. Miller e Ila Fiete, prof.ssa di scienze cerebrali e cognitive, direttrice del K. Lisa Yang Integrative Computational Neuroscience Center e membro del McGovern Institute for Brain Research del MIT, sono coautori senior del nuovo studio, mentre il dottorando Adam Eisen e il postdottorato Leo Kozachkov sono primi coautori.

Perdere coscienza

Il propofol è un farmaco che si lega ai recettori GABA nel cervello, inibendo i neuroni che hanno quei recettori. Altri farmaci per anestesia agiscono su tipi diversi di recettori e non è del tutto chiaro il meccanismo che permette a tutti questi farmaci di produrre incoscienza.

Miller, Fiete e i loro studenti hanno ipotizzato che il propofol, e forse altri farmaci per anestesia, interferiscono con uno stato cerebrale chiamato 'stabilità dinamica'. In questo stato, i neuroni hanno abbastanza eccitabilità da rispondere a nuovi stimoli, ma il cervello è in grado di riguadagnare rapidamente il controllo e impedire loro di eccitarsi eccessivamente.

Studi precedenti su come i farmaci di anestesia influenzano questo equilibrio hanno trovato risultati contrastanti: alcuni hanno suggerito che, durante l'anestesia, il cervello cambia diventando troppo stabile e non rispondente, il che porta alla perdita di coscienza. Altri hanno concluso che il cervello diventa troppo eccitabile, portando a uno stato caotico che si traduce in incoscienza.

Parte del motivo di questi risultati contrastanti è nella difficoltà di misurare accuratamente la stabilità dinamica nel cervello. La misurazione della stabilità dinamica quando si perde coscienza aiuterebbe i ricercatori a determinare se l'incoscienza deriva da troppa stabilità o troppo poca.

In questo studio, i ricercatori hanno analizzato le registrazioni elettriche fatte nel cervello di animali che avevano ricevuto propofol per un'ora, durante la quale hanno gradualmente perso coscienza. Le registrazioni sono state fatte in quattro aree del cervello che sono coinvolte nella visione, nell'elaborazione del suono, nella consapevolezza spaziale e nella funzione esecutiva.

Queste registrazioni coprivano solo una piccola parte dell'attività complessiva del cervello, quindi per superare ciò, i ricercatori hanno usato la tecnica delay embedding (incorporamento di ritardo), che consente ai ricercatori di caratterizzare i sistemi dinamici con misurazioni limitate, aumentando ciascuna misurazione con misurazioni registrate in precedenza. Con questo metodo, i ricercatori hanno potuto quantificare il modo in cui il cervello risponde agli stimoli sensoriali, come i suoni, o alle perturbazioni spontanee dell'attività neurale.

Nello stato normale e sveglio, l'attività neurale ha un picco dopo qualsiasi stimolo, quindi ritorna al livello di attività di base. Tuttavia, una volta iniziato il dosaggio di propofol, il cervello iniziava a impiegare più tempo a tornare alla linea di base dopo questi stimoli, rimanendo in uno stato troppo eccitato. Questo effetto diventava sempre più pronunciato fino a quando gli animali non perdevano coscienza.

Ciò suggerisce che l'inibizione del propofol dell'attività dei neuroni porta a instabilità crescente, che fa perdere conoscenza al cervello, dicono i ricercatori.

Migliore controllo dell'anestesia

Per vedere se potevano replicare questo effetto in un modello informatico, i ricercatori hanno creato una semplice rete neurale. Quando hanno aumentato l'inibizione di alcuni nodi nella rete, come fa il propofol nel cervello, l'attività della rete si è destabilizzata, come l'attività instabile che i ricercatori hanno visto nel cervello degli animali che hanno ricevuto propofol.

“Abbiamo esaminato un semplice modello di neuroni interconnessi e quando vi abbiamo attivato l'inibizione, c'è stata una destabilizzazione. Quindi, una delle cose che stiamo suggerendo è che un aumento dell'inibizione può generare instabilità, e ciò è poi legato alla perdita di coscienza", afferma Eisen.

Come spiega la Fiete, “questo effetto paradossale, in cui il potenziamento dell'inibizione destabilizza la rete piuttosto che silenziarla o stabilizzarla, si verifica a causa della disinibizione. Quando il propofol aumenta l'attività inibitoria, la spinta inibisce altri neuroni inibitori e il risultato è un aumento complessivo dell'attività cerebrale".

I ricercatori sospettano che altri farmaci anestetici, che agiscono su tipi diversi di neuroni e recettori, possano convergere sullo stesso effetto attraverso diversi meccanismi, una possibilità che ora stanno esplorando. Se sarà confermato, potrebbe essere utile per gli sforzi in corso dei ricercatori per sviluppare modi per controllare più precisamente il livello di anestesia per il paziente.

Questi sistemi, su cui Miller sta lavorando con Emery Brown, professore di ingegneria medica del MIT, funzionano misurando le dinamiche del cervello e quindi regolando di conseguenza i dosaggi di farmaci, in tempo reale.

"Se trovi meccanismi comuni in atto su anestetici diversi, puoi renderli tutti più sicuri regolando alcune manopole, invece di dover sviluppare protocolli di sicurezza per tutti i diversi anestetici, uno alla volta", afferma Miller. "Non vuoi un sistema diverso per ogni anestetico che si usa in sala operatoria. Ne vuoi uno valido per tutti".

I ricercatori hanno anche in programma di applicare ad altri stati cerebrali la loro tecnica per misurare la stabilità dinamica, compresi i disturbi neuropsichiatrici.

"Questo metodo è piuttosto potente e penso che sarà molto entusiasmante applicarlo a diversi stati cerebrali, diversi tipi di anestetici e anche altre condizioni neuropsichiatriche come la depressione e la schizofrenia", afferma la Fiete.