Ricerche

L'alternanza allungamento-pausa dell'amiloide-β è stato colto combinando microscopia a forza atomica ad alta velocità e simulazioni Monte Carlo. Lo studio ha rivelato il meccanismo con cui l'anticorpo 4396C si lega selettivamente allo 'stato di pausa' nella crescita della fibrilla, inibendo efficacemente un suo ulteriore allungamento.

Un gruppo giapponese di ricerca, che include ricercatori dell'Exploratory Research Center on Life and Living Systems (ExCELLS), dell'Institute for Molecular Science of National Institutes of Natural Sciences, della Nagoya City University, dell'Università di Nagoya e dell'Università di Tsukuba, ha scoperto un meccanismo nella crescita delle fibrille amiloide-β (Aβ), strettamente associate al morbo di Alzheimer (MA).

Con la microscopia avanzata a forza atomica ad alta velocità (HS-AFM), il team è riuscito a osservare la crescita della fibrilla Aβ a livello molecolare in tempo reale. Questa svolta fa luce su come crescono queste fibrille e come potremmo realmente interrompere la loro progressione.

Il MA è un grave disturbo neurodegenerativo che porta al declino cognitivo e alla perdita di memoria. Uno dei principali contributi alla malattia è l'accumulo di proteine ​​Aβ nel cervello, che si raggruppano formando fibrille. Queste fibrille interferiscono con la funzione cerebrale e comprendere come crescono e possono essere fermate è essenziale per sviluppare nuovi trattamenti. Tuttavia, gli esatti meccanismi di crescita delle fibrille Aβ e i modi per fermarli erano poco chiari ... finora.

I ricercatori hanno scoperto che ogni fibrilla Aβ è composta da due fili sottili, chiamati protofilamenti, che crescono in uno schema alternato, dove singole molecole Aβ si aggiungono alle estremità di ciascun filo, una alla volta. Una scoperta cruciale dello studio è stata che quando le estremità di questi due protofilamenti si allineano, la fibrilla entra in uno 'stato in pausa', in cui la crescita si ferma temporaneamente. Questa pausa nella crescita è una fase cruciale del processo di formazione della fibrilla Aβ e potrebbe essere la chiave per capire come progredisce il MA.

Una delle scoperte più notevoli è stata il ruolo di un anticorpo, 4396C, che si lega selettivamente alle estremità delle fibrille Aβ durante questo stato in pausa. Una volta che l'anticorpo è legato, la fibrilla è bloccata in questo stato e viene impedita l'ulteriore crescita. Questa scoperta rivela un nuovo approccio promettente per fermare la crescita della fibrilla Aβ e, potenzialmente, rallentare la progressione del MA.

Le osservazioni dettagliate ad alta risoluzione fatte con HS-AFM hanno permesso al team di ricerca di scoprire questo meccanismo alternato crescita - pausa, mai visto in precedenza. Puntando lo stato di pausa delle fibrille Aβ, questo studio apre nuove possibilità per lo sviluppo di trattamenti che possono ritardare o fermare il MA a livello molecolare.

In futuro, il team prevede di indagare ulteriormente l'azione dell'anticorpo 4396C, con la speranza di applicare questi risultati per creare nuovi approcci terapeutici per il MA. Inoltre, la scoperta può avere implicazioni più ampie per altre malattie correlate all'amiloide, poiché le intuizioni acquisite da questo studio potrebbero informare i trattamenti per una serie di condizioni che coinvolgono l'aggregazione proteica.

Osservazione al microscopio a forza atomica ad alta velocità in tempo reale della crescita della fibrilla Aβ e del legame dell'anticorpo 4396C all'estremità della fibrilla. (Fonte: Koichi Kato e Takayuki Uchihashi)