Ricerche

Regioni cromosomiche dei loci di rischio di Alzheimer a tarda insorgenza. La regione di PicalM è evidenziata in giallo. (Fonte: Kozlova et al / Nature)

Un tipo di cellula cerebrale con un ruolo vitale nel mantenere le reti neurali e riparare le lesioni, è al centro di un promettente studio sul morbo di Alzheimer (MA) pubblicato di recente su Nature dal Centro Alzheimer dell'Università del Sud Florida (USF). Queste cellule sono chiamate microglia. Per capire come funzionano, immagina il videogioco vintage Pac-Man degli anni '80 e il personaggio iconico che inghiottiva tutto nel suo percorso simile a un labirinto. In questo caso, tuttavia, non sono piccoli fantasmi ad essere divorati, ma proteine ​​dannose.

"Le microglia sono cellule immunitarie nel cervello e sono spazzini", ha affermato Gopal Thassakaran PhD, amministratore e presidente del Byrd Alzheimer’s Center and Research Institute dell'università. "Hanno un ruolo importante nel pulire i detriti dal cervello. E hanno anche un ruolo molto importante nel MA".

Le microglia si moltiplicano se necessario - pensiamo a milioni di Pac-Men che vagano nei percorsi neurali - per mantenere il cervello privo di detriti.

"Immagina il cervello come una città vivace, piena di cellule nervose o neuroni, che inviano messaggi importanti avanti e indietro", ha detto il dott. Thinakaran. "Le microglia sono come operatori ecologici della città, soccorritori e persino pianificatori urbani, tutti riuniti in uno. Queste piccole cellule, che costituiscono circa il 10% del cervello, sono incredibilmente importanti per mantenere la città in funzione e capace di adattarsi al cambiamento".

Le microglia inviano costantemente sensori, o proiezioni, per monitorare l'ambiente del cervello, alla ricerca di eventuali segni di problemi, come infezioni, danni o detriti indesiderati. E quando li trovano, si trasformano dal loro stato di riposo a una forma attiva e inghiottono, in classico stile di videogiochi, le sostanze dannose.

Tuttavia, negli anziani con cervello malato, le microglia hanno difficoltà a tenere il passo con la rimozione della spazzatura. Alla fine, soccombono alla patologia cronica che permea il cervello, diventando infine lente e gonfie, cariche di lipidi oleosi e incapaci di rimuovere in modo efficiente depositi grassi di lipidi.

I fattori che causano la perdita di microglia fanno parte del nuovo studio con il dott. Thinakaran nel ruolo di coautore senior in collaborazione con il suo ex collega Jubao Duan PhD, dell'Università di Chicago e dell'Endeavor Health Research Institute. Lo studio mostra che una variazione in un particolare gene, chiamato PICALM, ha un effetto profondo sulle microglia. Questo cambiamento nel gene corrompe le microglia, aumentando la probabilità di sviluppare il MA, ha spiegato Ari Sudwarts PhD, primo coautore e ricercatore postdottorato alla USF:

"Abbiamo fatto progressi significativi nella comprensione delle funzioni di PICALM, il terzo gene di rischio significativo del MA ad esordio tardivo. Abbiamo scoperto che una variante di PICALM influenza le cellule immunitarie del cervello, riducendo la loro capacità di eliminare i detriti e causando un accumulo di colesterolo e lipidi. La comprensione delle funzioni interrotte da un gene di rischio specifico fornisce nuovi obiettivi per lo sviluppo di farmaci per i pazienti che hanno questa variante genetica".

Il dott. Thinakaran sta lavorando per capire di più il PICALM e altre varianti genetiche comuni che hanno anch'esse un profondo impatto, aumentando il rischio di sviluppare la malattia:

"Sono come le mutazioni geniche che causano il cancro. Se hai una tale mutazione, la trasmetterai ai tuoi figli. Ci sono solo circa tre geni che hanno quel tipo di capacità per il MA. Tutti gli altri sono chiamati fattori di rischio; non causano la malattia in tutte le persone, ma aumentano il rischio a vita".

Lui è affascinato dalla sfida di capire come le varianti geniche influenzano la malattia, e come separare gli effetti genetici dai fattori dello stile di vita noti per influenzare il rischio di MA:

"Il rischio a vita di un individuo diventa diverso, che tu ti eserciti o meno, che tu mantenga uno stile di vita attivo o che tu sia altamente istruito e molte altre cose. Quindi diventa davvero difficile circoscrivere e studiare gli impatti genetici".

Ma negli ultimi due decenni, i metodi genetici sono diventati più avanzati e si sono concentrati sui 'punti caldi' dei geni che aumentano il rischio a vita. Uno di questi punti è il gene PICALM, che è associato al rischio di sviluppare il MA ad esordio tardivo. Molte ricerche si sono concentrate sul gene PICALM, nonché sulla proteina PICALM che esso produce, compreso quello fatto all'Università di Chicago e all'Endeavour Health Research Institute dal dott. Duan, e uno studio a doppio laboratorio, che coinvolge cellule cerebrali derivate dall'uomo coltivate nelle piastre di Petri.

Nel tempo, ciò ha permesso loro di acquisire una maggiore comprensione dei cambiamenti molecolari in PICALM e del conseguente aumento del rischio di sviluppare il MA. Hanno imparato che il 30% della popolazione ha una certa variante, o allele, del gene PICALM. Chiamato 'allele minore' di PICALM, sembra proteggere le persone dal MA, ma volevano capire il motivo - il meccanismo - di quella protezione. Quando hanno esaminato i dati nelle cellule coltivate, hanno trovato che la risposta risiede nel Pac-Men del cervello: le microglia.

"Il dott. Duan ha scoperto che l'allele a rischio nel PICALM si presenta solo nelle microglia", ha affermato il dott. Thinakaran. "Così abbiamo detto, introduciamo il cambiamento nelle microglia, aggiungendo sia l'allele minore, che protegge dal rischio, sia l'allele maggiore, che non lo fa".

Di conseguenza, hanno scoperto che l'allele maggiore riduce i livelli di proteina PICALM nelle microglia. Avere meno proteina PICALM ​​danneggia gli organelli, strutture funzionali all'interno di una cellula, che degradano le proteine ​​di rifiuto chiamate lisosomi. Gli organelli meno efficaci disturbano il modo in cui le proteine ​​e i lipidi sono gestiti nella cellula, riducendo alla fine la capacità delle microglia di inghiottire il materiale proteico come l'amiloide e la tau nel cervello.

"Ciò crea queste strutture compatte chiamate goccioline lipidiche che causano ulteriore caos in una cellula e impedisce alle microglia di fare il loro lavoro", ha affermato il dott. Thinakaran. "È estremamente raro che una storia si sviluppi in questo modo, e ci sono voluti 5 anni per scoprirlo".

Il messaggio da portare a casa?

"Stiamo identificando molti rischi nelle microglia", ha detto. "E stiamo lavorando su una specie di tabella di marcia per trovare il rischio e capire come il processo produce una disregolazione lipidica, e come l'ulteriore accumulo di goccioline lipidiche inizia davvero a rendere inefficace le microglia. La conoscenza che abbiamo ottenuto aggiunge un ulteriore pezzo del puzzle del MA che stiamo completando".