Ricerche

Riassunto grafico studio Lei Sun et al / Bio Integration

Il morbo di Alzheimer (MA) è una malattia neurodegenerativa e la principale causa di demenza in tutto il mondo. Le microglia, in quanto macrofagi residenti nel sistema nervoso centrale, sono fondamentali per la patologia del MA. In effetti, l’aggregazione delle microglia attorno ai depositi di amiloide-β è un segno distintivo del MA.

Il 'recettore scatenante espresso sulle cellule mieloidi 2' (TREM2, triggering receptor expressed on myeloid cells 2) regola la funzione microgliale. Il TREM2 potenzia le risposte microgliali al danno patologico del MA, guida l'attivazione omeostatica e modula i percorsi protettivi. L'anticorpo monoclonale anti-umano agonista TREM2 (hT2AB, anti-human TREM2 agonist monoclonal antibody) funge da ligando del TREM2 alternativo e ha un potenziale terapeutico nei topi modello TREM2-mutanti.

Uno studio pubblicato su BIO Integration, eseguito da ricercatori della Shandong University of Traditional Chinese Medicine (Jinan/Cina), del Dezhou Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine (Dezhou/Cina), della Henan Medical University (Xinxiang/Cina) e della Shanghai University of Traditional Chinese Medicine (Shanghai/Cina), ha combinato il sequenziamento dell'RNA unicellulare (scRNA-seq) e la trascrittomica spaziale per chiarire i meccanismi molecolari e cellulari di hT2AB nel miglioramento del MA e per analizzare la dinamica microgliale nei gruppi trattati con hT2AB durante la progressione del MA.

Le sotto-popolazioni funzionali chiave e i biomarcatori principali sono stati identificati attraverso analisi pseudo-temporali, analisi della comunicazione cellulare e 'fattori di trascrizione' (TF), con particolare attenzione al processo di differenziazione delle microglia verso un fenotipo terapeutico, fornendo una base teorica e potenziali bersagli per ottimizzare il trattamento del MA.

Le microglia nel MA sono state rappresentate da scRNA-seq, trascrittomica spaziale e analisi di deconvoluzione, e i geni differenzialmente espressi sono stati sottoposti ad analisi di arricchimento. L'analisi pseudo-temporale ha dimostrato percorsi di differenziazione dinamica microgliale durante la progressione del MA e il trattamento post-hT2AB. Il pacchetto CellChat ha costruito la rete di comunicazione cellulare. Infine, l'analisi pySCENIC ha identificato TF cruciali nelle sotto-popolazioni chiave.

Sono state identificate 7 sotto-popolazioni microgliali funzionalmente eterogenee, con la sotto-popolazione C2 altamente espressa nella sotto-popolazione del gruppo hT2AB. L'analisi della sequenza temporale proposta ha rivelato due distinte traiettorie di differenziazione delle cellule microgliali, entrambe originate dalle sotto-popolazioni C6 e C7 e che si estendono in direzioni diverse a partire dalla sotto-popolazione C2.

È stato confermato che le sotto-popolazioni correlate al Lineage1 (C7-C6-C4-C2-C1-C5), quando combinate con il punteggio dell'attività del percorso, si allineano con la trasformazione microgliale verso fenotipi protettivi. Questo studio ha inoltre identificato biomarcatori fondamentali che erano altamente espressi nella sotto-popolazione C2 (la sotto-popolazione di svolta critica di due traiettorie). Inoltre, ha combinato i dati del trascrittoma spaziale delle sezioni di tessuto cerebrale del topo MA, fornendo prove dirette della distribuzione spaziale delle sotto-popolazioni e dei percorsi di cellule chiave.

Lo studio ha identificato la sotto-popolazione microgliale C2 come l'effettore chiave regolato da hT2AB nella patologia di MA. Ha confermato che hT2AB guida le microglia verso la differenziazione protettiva, fornendo prova diretta a livello cellulare dell'effetto terapeutico.

I risultati approfondiscono la comprensione dell’eterogeneità microgliale nel cervello del MA e del meccanismo d’azione di hT2AB, offrendo prove affidabili per lo sviluppo di nuovi biomarcatori del MA e l’ottimizzazione delle terapie che puntano il TREM2, e si prevede che miglioreranno i risultati clinici del MA.