Ricerche

Biologi dell'University of Utah hanno scoperto che certi geni e proteine che promuovono la crescita e lo sviluppo degli embrioni svolgono anche un ruolo sorprendente nell'invio di segnali chimici che aiutano gli adulti a imparare, ricordare, dimenticare e forse indurre dipendenza.

"Abbiamo scoperto che queste molecole e le vie di segnalazione chiamate Wnt non vanno in pensione dopo lo sviluppo dell'organismo, ma hanno un ruolo nuovo e sorprendente negli adulti. Sono chiamati di nuovo in azione per modificare le proprietà del sistema nervoso in risposta all'esperienza", dice il professor Andres Villu Maricq, biologo e autore del nuovo studio apparso nell'edizione del 30 marzo della rivista Cell.

Lo studio è stato condotto sul C.elegans (il verme, o nematode, lungo un millimetro) che ha un sistema nervoso che serve da modello per quelli degli animali vertebrati, inclusi gli esseri umani. Poiché altri percorsi Wnt dei vermi sono in grado di funzionare anche negli esseri umani, i ricercatori ritengono che anche i geni Wnt, le proteine Wnt che loro producono, e la cosiddetta "segnalazione Wnt" siano coinvolte nell'apprendimento, nella memoria e nell'oblio umani. "Quasi certamente ciò che abbiamo scoperto sta succedendo anche nel nostro cervello", dice Maricq. E poiché un "recettore" di segnalzione nervosa del verme nello studio è analogo ad un recettore umano della nicotina coinvolto in dipendenza, schizofrenia e alcuni altri disturbi mentali, alcuni dei geni identificati nello studio sul verme "rappresentano possibili nuovi bersagli per il trattamento della schizofrenia e forse della dipendenza", aggiunge.

Immagine al microscopio del verme nematode C.elegans, con il suo verde brillante del sistema nervoso, causato dalla contrassegnatura con una proteina verde medusa. (Credit: Penelope Brockie, University of Utah.)

I geni Wnt e le loro proteine già erano noti per "modellare lo sviluppo e la distribuzione di organi del corpo" durante lo sviluppo embrionale, e per essere responsabili di vari tipi di cancro e difetti di sviluppo, quando subiscono mutazioni, dice.

Maricq ha condotto lo studio con questi biologi della Utah: i dottorandi Michael Jensen e Dane Maxfield; i ricercatori post-dottorato Michael M. Francis, Frederic Hoerndli e Rui Wang; la laureata Erica Johnson; il professore associato di ricerca Penelope Brockie; e David M. Madsen, professore anziano in ricerca specialistica.

La plasticità sinaptica è la base dell'apprendimento e della memoria

Le sinapsi sono i collegamenti tra le cellule nervose (neuroni) attraverso il quali sono trasmessi iI segnali nervosi. Imparare e ricordare hanno a che fare con il modo in cui queste connessioni vengono effettuate, rotte, rafforzate o indebolite. Le proteine conosciute come recettori vengono trasportate alle, o rimosse dalle, sinapsi per rafforzare o indebolire la connessione.

Nel nuovo studio, Maricq e colleghi hanno identificato un "percorso di segnalazione Wnt" (una serie di geni e le proteine che essi producono) che controlla la forza di propagazione degli impulsi nervosi da un neurone attraverso una sinapsi al neurone successivo. Questo permette la "plasticità" delle sinapsi, un fattore chiave per apprendere, mantenere i ricordi e dimenticare. "Il sistema nervoso adulto non è un tessuto stagnante, ma piuttosto dinamico e plastico, dove la forza delle sinapsi (connessioni specializzate da un neurone all'altro) cambia con l'esperienza, l'apprendimento e la memoria", dice Maricq. "Non è una cosa fissa, come quando hai finito di fare il cuore, è finito".

Quando le sinapsi, e quindi i segnali nervosi in entrata, vengono rafforzate con l'aggiunta di recettori, un organismo impara e ricorda; quando accade il contrario, l'organismo dimentica, aggiunge. Come è rafforzato o indebolito il collegamento? Quando un neurone invia un segnale nervoso all'altro neurone, il primo neurone rilascia una sostanza chimica nota come neurotrasmettitore, che si muove attraverso la sinapsi collegando le due cellule e si attacca o si lega ai recettori presenti sulla superficie del secondo neurone. "Si può pensare ai recettori come a degli amplificatori, come apparecchi acustici", dice Maricq. Il volume del segnale nervoso ricevuto dipende dal numero di recettori, che sono immagazzinati in un deposito di alimentazione appena sotto la superficie della cellula.

La segnalazione Wnt identificata nel nuovo studio "dice al deposito di mettere un maggior numero di recettori nella sinapsi - oppure no", dice Maricq. Egli sottolinea che il segnale chimico Wnt è diverso dal segnale nervoso effettiva trasportato da una sostanza chimica neurotrasmettitore, che nel nuovo studio era l'acetilcolina. Il segnale Wnt "è un segnale secondario che controlla il volume del segnale neurotrasmettitore", dice Maricq.

I vermi rivelano i dettagli di controllo del volume della segnalazione nervosa

Storpiando vari geni nei vermi, i ricercatori hanno identificato la "via di segnalazione", da cui una proteina Wnt in una cellula nervosa invia un segnale chimico ad un'altra cellula, dicendole di aumentare il numero di recettori sulla sua superficie, aumentando così la forza o il volume dei segnali nervosi tra le cellule. Il tipo di recettore per la segnalazione nervosa nello studio è un recettore denominato ACR-16. Quando i ricercatori hanno storpiato il gene che produce la proteina recettore ACR-16, non c'erano abbastanza recettori, quindi i segnali nervosi erano interrotti e il verme "aveva un movimento scoordinato", dice Maricq. "Era semi-paralizzato".

Gli scienziati hanno scoperto anche mutazioni di altri geni che provocano l'inadeguatezza dei recettori ACR-16 e alterano il movimento dei vermi. Hanno scoperto che tali geni appartengono alla "via di segnalazione Wnt" che mettono abbastanza recettori sulla superficie cellulare in modo che i segnali possano essere ricevuti. Oltre all'ACR-16, i geni di quel percorso hanno prodotto le proteine denominate CWN-2 (una proteina Wnt), LIN-17, CAM-1 e DSH-1. Ecco come quel percorso controlla il volume dei segnali nervosi in arrivo:

1. Un neurone rilascia CWN-2, che si lega a una proteina recettore sulla cellula che ha ricevuto il segnale. Quella proteina è una combinazione recentemente scoperta tra LIN-17 e CAM-1.
2. La proteina LIN-17/CAM-1 invia un segnale ad una proteina chiamata disheveled (scapigliata), o DSH-1.
3. "La DSH-1 manda in qualche modo il segnale di controllo del volume" che trasporta più recettori ACR-16 dai depositi interni del neurone alla superficie di quella cella, aumentando così il volume del segnale nervoso ricevuto, dice Maricq.

I ricercatori hanno utilizzato una proteina verde medusa per marcare i recettori ACR-16 in modo che fossero visibili al microscopio. Quando uno dei geni della via di segnalazione Wnt sono diventati mutanti, gli scienziati hanno potuto vedere i recettori colorati di verde accumularsi sotto la superficie delle cellule nervose, invece di muoversi verso la superficie. Un'altro esperimento ha registrato le correnti elettriche nelle sinapsi nervose dei vermi e hanno scoperto che erano più deboli quando uno dei geni del percorso Wnt era mutato. La corrente più debole (che riflette la compromissione della trasmissione del segnale nervoso) spiega perché i vermi mutanti erano parzialmente paralizzati.

La versione umana del recettore del verme legato ai disturbi mentali

Il recettore acetilcolina ACR-16 è la versione del verme del recettorenicotinico alfa-7 degli esseri umani e degli altri vertebrati. Entrambi sono simili per struttura e funzione negli animali, dai vermi ai moscerini della frutta, topi e persone. Il recettore alfa-7 "è importante nella schizofrenia e in una serie di diversi disturbi mentali, e può avere un ruolo nella dipendenza, ma non capiamo come è regolato", dice Maricq.

Molti farmaci psichiatrici esistenti modificano la forza delle sinapsi. Il nuovo studio suggerisce che si dovrebbe studiare se gli stessi geni di segnalazione Wnt nei vermi controllano anche i livelli di recettori alfa-7 sulle cellule del cervello umano. Se è così, potrebbero essere sviluppati nuovi farmaci per puntare quei geni, in modo da poter trattare i disturbi mentali, inclusa la dipendenza. "La dipendenza è come imparare ad un livello primitivo", dice Maricq. "Dipendenza significa che da qualche parte nel cervello le sinapsi sono troppo forti. Così si vuole di più".

Lo studio è stato finanziato dal National Institutes of Health e dall'American Heart Association.

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Fonte: Materiale della University of Utah, via Newswise.

Riferimento: Michael Jensen, Frédéric J. Hoerndli, Penelope J. Brockie, Rui Wang, Erica Johnson, Dane Maxfield, Michael M. Francis, David M. Madsen, Andres V. Maricq. Wnt Signaling Regulates Acetylcholine Receptor Translocation and Synaptic Plasticity in the Adult Nervous System. Cell, 2012; 149 (1): 173 DOI: 10.1016/j.cell.2011.12.038.

Pubblicato in ScienceDaily il 29 marzo 2012 - Traduzione di Franco Pellizzari.

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