Depressione altera l'orologio biologico nelle singole cellule

14 May 2013

Ogni cellula del nostro corpo funziona con un orologio di 24 ore, sintonizzato sui cicli notte-giorno e luce-buio, che ci hanno governato fin dagli albori dell'umanità.

Il cervello agisce come gestore del tempo, mantenendo l'orologio cellulare in sincronia con il mondo esterno in modo che possa governare il nostro appetito, il sonno, lo stato d'animo e molto altro.

Ma una nuova ricerca mostra che l'orologio può essere rotto nel cervello delle persone con depressione, anche a livello di attività dei geni all'interno delle cellule cerebrali. E' la prima prova diretta di ritmi circadiani alterati nel cervello di persone affette da depressione, e mostra che operano in sincronia con il consueto ciclo giornaliero radicato.

I risultati, apparsi in Proceedings of the National Academy of Sciences, provengono da scienziati della Medical School della University of Michigan e da altre istituzioni. La scoperta è stata fatta analizzando enormi quantità di dati raccolti da cervelli donati da persone depresse e non depresse. Con ulteriori ricerche, i risultati potrebbero portare alla diagnosi più precisa e a un trattamento per una condizione, la depressione, che colpisce più di 350 milioni di persone in tutto il mondo.

Più importante, la ricerca rivela anche un ritmo giornaliero precedentemente sconosciuto nell'attività di molti geni in molte aree del cervello, ampliando il senso di quanto sia importante il nostro orologio principlae. In un cervello normale, il modello di attività del gene in un determinato momento della giornata è così distintivo che gli autori hanno potuto utilizzarlo per stimare con precisione l'ora della morte del donatore del cervello, suggerendo che lo studio di questo "orologio fermo", concettualmente, potrebbe essere utile in medicina legale. Al contrario, nei pazienti gravemente depressi, l'orologio circadiano era così disturbato che il modello "giorno" dell'attività genica di un paziente potrebbe apparire come modello "notte" e viceversa.

Il team usa materiale tratto da cervelli donati, ottenuti subito dopo la morte, insieme con informazioni cliniche sull'individuo. Sono sezionate numerose regioni di ciascun cervello a mano o anche con il laser per catturare tipi di cellule più specializzate, e sono poi analizzate per misurare l'attività genica. Il flusso di informazioni viene raccolto a parte con avanzati strumenti di estrazione dei dati.

L'autore principale Jun Li, Ph.D., professore assistente al Dipartimento di Genetica Umana dell'UM, descrive come questo approccio abbia permesso al gruppo di fare una previsione postuma dell'ora del giorno in cui sarebbe morto ogni individuo non depresso - plottandola letteralmente su un orologio di 24 ore in base ai geni attivi al momento della sua morte. Il gruppo ha esaminato 12.000 trascritti genici isolati da sei regioni di 55 cervelli di persone che non avevano la depressione. Questo ha fatto capire in dettaglio come varia l'attività genica per tutta la giornata nelle regioni del cervello studiato.

Ma quando il gruppo ha cercato di fare la stessa cosa nel cervello di 34 individui depressi, l'attività genica era spenta da ore. Le cellule sembravano che stessero vivendo un tempo completamente diverso della giornata. "Lì c'è stato davvero un momento di scoperta", dice Li, che ha condotto l'analisi della massiccia quantità di dati generati dal resto del gruppo, ed è professore assistente di ricerca nel Dipartimento di Medicina Computazionale nella Bioinformatica della UM. "E' stato quando ci siamo resi conto che molti dei geni che mostrano cicli di 24 ore nei soggetti normali erano geni ben noti del ritmo circadiano, e quando abbiamo visto che le persone con depressione non erano sincronizzate con il solito giorno solare nell'attività di questi geni. È come se stessero vivendo in un fuso orario diverso da quello in cui sono morte".

Huda Akil, Ph.D., condirettrice del Molecular & Behavioral Neuroscience Institute della UM e condirettrice del sito UM del Pritzker Neuropsychiatric Disorders Research Consortium, osserva che i risultati vanno al di là di una precedente ricerca sui ritmi circadiani che, usando animali o cellule di pelle umana, erano accessibili più facilmente dei tessuti cerebrali umani. "Centinaia di nuovi geni molto sensibili ai ritmi circadiani sono emersi da questa ricerca; non solo i geni dell'orologio primario che sono stati studiati negli animali o in colture cellulari, ma altri geni la cui attività sale e scende per tutto il giorno. Abbiamo veramente visto il ritmo quotidiano che si esprimeva in una sinfonia di attività biologica, attraverso lo studio dove si era fermato l'orologio al momento della morte. E poi, nelle persone depresse, abbiamo potuto vedere come questo è interrotto".

Ora, aggiunge, gli scienziati devono usare queste informazioni per aiutare a trovare nuovi modi per prevedere la depressione, regolare con precisione il trattamento per ciascun paziente depresso, e trovare anche nuovi farmaci o altri tipi di trattamento da sviluppare e testare. Una possibilità, osserva, potrebbe essere identificare i biomarcatori della depressione, molecole rivelatrici nel sangue, nella pelle o nei capelli. E resta comunque la difficoltà di determinare perché l'orologio circadiano è alterato nella depressione."Possiamo solo intravedere la possibilità che i disturbi presenti nella depressione possano avere più di una causa. Abbiamo bisogno di capire di più su quello che è danneggiato nella natura dell'orologio stesso, perché se si potesse aggiustare l'orologio si potrebbe aiutare la persona a stare meglio", nota la Akil.

Il gruppo continua a estrarre dati per nuove fare scoperte, e sondare altri cervelli quando sono donati e sezionati. Secondo la Akil, il progetto richiede un'alta qualità dei cervelli e dei dati raccolti su come sono vissuti e morti i rispettivi donatori. I risultati possono essere influenzati anche dal livello di pH del tessuto, che deriva dal processo della morte e dal tempo tra la morte e il congelamento dei tessuti per la ricerca. Il gruppo inoltre avrà accesso a campioni di sangue e capelli da nuovi donatori.

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Fonte: University of Michigan Health System.

Riferimento: Jun Z. Li, Blynn G. Bunney, Fan Meng, Megan H. Hagenauer, David M. Walsh, Marquis P. Vawter, Simon J. Evans, Prabhakara V. Choudary, Preston Cartagena, Jack D. Barchas, Alan F. Schatzberg, Edward G. Jones, Richard M. Myers, Stanley J. Watson, Jr., Huda Akil, and William E. Bunney. Circadian patterns of gene expression in the human brain and disruption in major depressive disorder. PNAS, 2013 DOI: 10.1073/pnas.1305814110.

Pubblicato in Science Daily il 13 Maggio 2013 (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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