Caso: Parkinson, Accusato: Fosforilazione, Verdetto: Non colpevole

27 August 2013

Gli indizi lasciati sulla scena del crimine non sempre indicano il colpevole, come hanno scoperto i ricercatori dell'Ecole Polytechnique Fédérale di Losanna (EPFL) indagando sul Parkinson.

E' generalmente accettato che la malattia si aggrava quando una specifica proteina è trasformata da un enzima. I neuroscienziati dell'EPFL hanno potuto dimostrare che, al contrario, questa trasformazione tende a proteggere dalla progressione della malattia.

Questa sorprendente conclusione potrebbe cambiare radicalmente gli approcci terapeutici che sono attualmente in fase di sviluppo da parte delle imprese farmaceutiche.

La ricerca sarà pubblicata in Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). Il Parkinson è caratterizzato dall'accumulo dalla proteina chiamata alfa-sinucleina nel cervello. Se ne viene prodotta troppa, o se non è eliminata correttamente, si aggrega in piccoli ciuffi all'interno dei neuroni, che poi uccide [un meccanismo simile a quello dell'amiloide-beta nell'Alzehimer].

Diversi anni fa degli scienziati avevano scoperto che queste proteine aggregate nel cervello subivano una trasformazione nota come "fosforilazione", un processo per cui un enzima aggiunge un elemento chimico extra a una proteina, modificandone così le proprietà. La conclusione degli investigatori che l'attività dell'enzima avrebbe potuto essere responsabile della malattia sembrava ragionevole. Se fosforilazione e aggregazione proteica vanno di pari passo, allora ha senso che una dovrebbe causare l'altra. Questa è l'ipotesi fatta dai ricercatori e dalle aziende farmaceutiche quando hanno cercato di ridurre la fosforilazione disattivando un enzima coinvolto nel processo.

Ma hanno seguito una falsa pista, come è stato in grado di dimostrare il gruppo dell'EPFL. Gli scienziati hanno addirittura scoperto che la fosforilazione della proteina ha effetti positivi. Da un lato, riduce notevolmente l'aggregazione tossica della proteina, e dall'altro aiuta la cellula ad eliminare la proteina. "I due fenomeni sono senza dubbio legati, e insieme potrebbero avere un ruolo nella riduzione della tossicità dell'alfa-sinucleina, ma non abbiamo ancora capito l'impatto di entrambi i processi in ogni fase della malattia", spiega il neurobiologo Abid Oueslati, primo autore sullo studio.

Partire dall'inizio

Per arrivare a questa conclusione, i biologi hanno dovuto esplorare le condizioni dall'inizio della malattia. Hanno iniettato nei neuroni di ratto quelli che si pensava fossero gli elementi necessari per innescare la malattia: una sovraespressione di alfa-sinucleina e l'enzima che la fosforila (PLK2).

Con loro grande sorpresa, il gruppo di animali sottoposti ad entrambi i parametri - sovrapproduzione della proteina e la fosforilazione - ha perso quasi il 70% in meno di neuroni rispetto a un altro gruppo a cui è stata solo sovraespressa la proteina. Di conseguenza, hanno avuto un minor numero di lesioni, e meno sintomi del Parkinson.

"Dobbiamo questa scoperta agli strumenti unici che abbiamo sviluppato, in collaborazione con il gruppo di Aebischer, per studiare l'effetto di questa trasformazione a livello molecolare", spiega Hilal Lashuel, che ha diretto lo studio. "Il nostro studio ha rivelato i limiti dell'approccio usato di solito, che utilizza le mutazioni genetiche per simulare questo processo".
Lashuel pensa che sia altamente probabile che la fosforilazione delle proteine avvenga dopo che si sono aggregate, vale a dire quando la malattia è già insorta. Oppure potrebbe essere un meccanismo di difesa dei neuroni, un tentativo per cercare di rallentare la progressione della malattia dall'inizio.

La ricerca degli scienziati apre le porte allo sviluppo di future terapie farmacologiche. "La lezione che abbiamo tratto da questa ricerca è che tutto ciò che si trova sulla scena di un crimine non ne è necessariamente coinvolto. Restando fermi su tale presupposto, si può perdere di vista il quadro generale".

Fonte: Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, via EurekAlert!, a service of AAAS.

Pubblicato in Science Daily (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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