Nuovo modo di fare ricerca: replica, analisi e cura in singolo studio

26 October 2013

La ricerca traslazionale avanza senza soluzione di continuità: dopo avere creato neuroni da cellule della pelle dei pazienti, dei ricercatori 'trattano' dei difetti genetici in un piatto, provando che la terapia può funzionare.

Anche se questa tecnologia esiste da alcuni anni, gli scienziati hanno sempre usato lo schema "malattia in un piatto" per studiare i difetti genetici, molecolari e cellulari.

Ma un team di medici e scienziati guidati da ricercatori del Cedars-Sinai Regenerative Medicine Institute è andato oltre, in uno studio sul morbo di Lou Gehrig (sclerosi laterale amiotrofica), una malattia mortale che attacca le cellule nervose che controllano i muscoli nel cervello e nel midollo spinale.

Dopo aver utilizzato una tecnica innovativa, creando in un piatto da laboratorio delle cellule staminali da neuroni raschiati della pelle di pazienti con la malattia, i ricercatori hanno inserito molecole fatte di piccoli tratti di materiale genetico, bloccando gli effetti dannosi di un gene difettoso e, nel processo, fornendo la "prova concettuale" di una nuova strategia terapeutica - un passo importante nel trasferire i risultati della ricerca negli esperimenti clinici.

Lo studio, pubblicato il 23 ottobre su Science Translational Medicine, è ritenuto uno dei primi a replicare in un piatto, analizzare, e "trattare" una specifica forma del morbo di Lou Gehrig, o sclerosi laterale amiotrofica, suggerendo la potenziale terapia futura, tutto in un unico studio.

"In un certo senso, questo rappresenta l'intero spettro di ciò che stiamo cercando di realizzare modellando cellule staminali provenienti dal paziente. Questo dà ai ricercatori l'opportunità di condurre studi approfonditi sulla struttura genetica e molecolare di una malattia e di sviluppare potenziali trattamenti in laboratorio prima di tradurli in esperimenti sui pazienti", ha detto Robert H. Baloh (MD, PhD), direttore della Divisione Neuromuscolare del Cedars-Sinai nel Dipartimento di Neurologia e direttore del programma multidisciplinare sulla SLA. Nonchè ricercatore responsabile e autore senior dell'articolo.

I modelli di laboratorio della malattia sono stati resi possibili da un processo recentemente inventato che usa le cellule staminali pluripotenti indotte, cellule derivate da campioni della pelle propria di un paziente e "inviati indietro nel tempo" ad uno stato embrionale attraverso la manipolazione genetica. Da lì, essi possono essere diventare qualsiasi cellula del corpo umano.

Le cellule usate nello studio sono state prodotte dalla struttura Induced Pluripotent Stem Cell Core (IPSC) (nella foto in alto) al Regenerative Medicine Institute del Cedars-Sinai. Dhruv Sareen (PhD), direttore della struttura IPSC e ricercatore della facoltà al Dipartimento di Scienze Biomediche, è primo autore dell'articolo e uno dei numerosi ricercatori dell'istituto che ha partecipato allo studio.

"In questi studi, abbiamo trasformato le cellule della pelle di pazienti affetti da SLA in neuroni motori che hanno conservato i difetti genetici della malattia", ha detto Baloh. "Ci siamo concentrati su un gene, il C9ORF72, che due anni fa è stato individuato come la causa più comune della SLA familiare e della degenerazione lobare frontotemporale, e anche la causa di alcuni casi di Alzheimer e di Parkinson. Quello che avevamo bisogno di sapere, tuttavia, era come il difetto innescasse la malattia in modo da trovare un modo di curarla". La degenerazione lobare frontotemporale è un disturbo cerebrale che porta normalmente alla demenza e talvolta si presenta in tandem con la SLA.

I ricercatori hanno scoperto che il difetto genetico del C9ORF72 può causare malattie, perché cambia la struttura dell'RNA proveniente dal gene, creando un accumulo anormale di una serie ripetuta di nucleotidi, i componenti di base dell'RNA. "Pensiamo che questo accumulo di migliaia di copie della sequenza ripetuta GGGGCC nel nucleo delle cellule dei pazienti può diventare" tossico", alterando il normale comportamento di altri geni nei neuroni motori", ha detto Baloh.

"Poiché i nostri studi hanno sostenuto la teoria del meccanismo dell'RNA tossico, abbiamo usato due piccoli segmenti di materiale genetico chiamati oligonucleotidi antisenso (ASO) per bloccare l'accumulo e degradare l'RNA tossico. Uno degli ASO abbatte l'insieme dei livelli del C9ORF72. L'altro abbatte l'RNA tossico proveniente dal gene, senza sopprimere i livelli globali di espressione genica. L'assenza di questo RNA potenzialmente tossico, e la mancanza di evidenze di effetti negativi sui motoneuroni, fornisce una solida base per l'utilizzo di questa strategia nel trattamento di pazienti affetti da queste malattie".

Dei ricercatori di un altro istituto hanno guidato di recente uno studio di fase I su una strategia simile all'ASO, per trattare la SLA causata da una diversa mutazione genetica e hanno riferito di non aver avuto problemi di sicurezza.

Clive Svendsen (PhD), direttore dell'Istituto di Medicina Rigenerativa e uno degli autori dell'articolo, sta studiando la SLA da più di un dieci anni. "La SLA può essere la malattia neurologica più crudele e più grave, ma credo che l'approccio delle cellule staminali usate in questo studio collaborativo sia la chiave per svelare i misteri di questo e di altri disturbi devastanti. All'interno dell'Istituto di Medicina Rigenerativa stiamo esplorando diverse altre strategie basate sulle cellule staminali, per cercare trattamenti e cure", ha detto, aggiungendo che la SLA colpisce da 30.000 a 50.000 persone negli Stati Uniti, ma a differenza di altre malattie neurodegenerative, è quasi sempre fatale, di solito entro tre-cinque anni.

Svendsen ha recentemente ricevuto una sovvenzione di 17,8 milioni dollari dal California Institute for Regenerative Medicine. In collaborazione con Baloh e il team clinico dell'ALS al Cedars-Sinai, questo studio sosterrà una terapia innovativa con cellule staminali e con il fattore di crescita per la SLA.

Hanno contribuito allo studio sul C9ORF72 ricercatori provenienti dall'UCLA, dalla Mayo Clinic di Jacksonville in Florida, dalla University of California di San Diego, dalla Washington University School of Medicine di St. Louis nel Missouri, e dalla Isis Pharmaceuticals. La ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health e dal California Institute of Regenerative Medicine. Baloh ha ricevuto un Premio alla Carriera per gli scienziati medici dal Burroughs Wellcome Fund. Il lavoro di analisi è stato in parte sostenuto dal Muscular Dystrophy Core Center dell'UCLA finanziato dal National Institute of Arthritis, Musculoskeletal and Skin Disorders al Center for Duchenne Muscular Dystrophy dell'UCLA.

Fonte: Cedars-Sinai Medical Center, via Newswise.

Riferimenti: Dhruv Sareen, Jacqueline G. O’Rourke, Pratap Meera, A. K. M. G. Muhammad, Sharday Grant, Megan Simpkinson, Shaughn Bell, Sharon Carmona, Loren Ornelas, Anais Sahabian, Tania Gendron, Leonard Petrucelli, Michael Baughn, John Ravits, Matthew B. Harms, Frank Rigo, C. Frank Bennett, Thomas S. Otis, Clive N. Svendsen and Robert H. Baloh.Targeting RNA foci reduces pathology in iPSC-derived motor neurons from C9ORF72 repeat patients.. Sci Transl Med, 23 October 2013: Vol. 5, Issue 208, p. 208ra149 Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.3007529

Pubblicato in newswise.com (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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