Ricerche

I topi con una copia, invece delle due normali, del gene Myc (presente anche negli esseri umani) vivono il 15 per cento più a lungo e hanno una vita molto più sana rispetto ai topi normali, secondo un nuovo studio eseguito alla Brown University e pubblicato in Cell.

Un team di scienziati, con base alla Brown University, ha scoperto che ridurre l'espressione di un gene fondamentale chiamato Myc aumenta significativamente la durata della vita in buona salute dei topi di laboratorio, la prima scoperta del genere su questo gene in una specie di mammiferi.

Il Myc è presente nel genoma di tutti gli animali, dagli organismi unicellulari ancestrali agli esseri umani. Si tratta di un soggetto importante della ricerca biomedica e ha dimostrato di essere un regolatore centralizzato della proliferazione, della crescita e della morte cellulare.

E' di una importanza talmente diffusa e fondamentale che gli animali non possono vivere senza di esso. Ma negli esseri umani e nei topi, una eccessiva espressione della proteina codificata dal Myc è stata strettamente collegata al cancro, rendendola un bersaglio noto, ma sfuggente, degli sviluppatori di farmaci.

In un nuovo studio apparso sulla rivista Cell, gli scienziati informano che, quando hanno allevato dei topi di laboratorio con una sola copia del gene, invece delle due normali, (riducendo in tal modo l'espressione della proteina codificata), quei topi hanno vissuto il 15 per cento in più in media (20 per cento le femmine e 10 per cento i maschi) rispetto ai topi normali. Inoltre, i topi sperimentali hanno mostrato molti segni di una salute migliore in età avanzata.

I topi sperimentali «eterozigoti» sono cresciuti più piccoli di circa il 15 per cento dei topi normali (un probabile svantaggio in natura), ma quello era l'unico inconveniente percepibile trovato fino ad oggi nella mancanza di una seconda copia del gene, ha detto l'autore senior John Sedivy, Professore di Biologia e Scienza Medica alla Brown. "Gli animali invecchiano decisamente più lentamente", ha detto. "Essi mantengono le funzioni dei loro organi e tessuti per lunghi periodi di tempo".

Differenze fisiologiche

Tale valutazione si basa su studi dettagliati della fisiologia - fino al livello molecolare - dei topi eterozigoti e normali. I ricercatori hanno condotto questi esperimenti per cercare di capire la differenza di longevità tra i due gruppi. Il co-autore Jeffrey Hoffman, studente di medicina e di dottorato, ha condotto gli studi di salute sui topi, compresi vari sistemi corporei. In molti casi erano proprio come le loro controparti normali. Essi si riproducono altrettanto bene, per esempio.

"Questi topi sono incredibilmente normali, ma sono veramente longevi", ha detto Sedivy. "La ragione per cui siamo stati colpiti da questo fatto è che in molti altri modelli di longevità (come la restrizione calorica o il trattamento con rapamicina) gli animali vivono più a lungo ma hanno anche alcuni problemi di salute".

Invece i topi eterozigoti Myc semplicemente sperimentano meno problemi di invecchiamento. Essi non sviluppano l'osteoporosi, mantengono un equilibrio sano delle cellule T del sistema immunitario, hanno meno fibrosi cardiaca, sono più attivi, sperimentano meno rallentamento legato all'età del loro metabolismo, producono meno colesterolo, ed esibiscono un migliore coordinamento.

I topi giovani hanno una buona densità ossea se hanno due copie (riga superiore +/+) o una copia (fila in basso +/-) del gene Myc. I ricercatori hanno scoperto che, invecchiando, i topi con una sola copia mantengono meglio la densità ossea e rimangono in buona salute più a lungo. (Fonte: Sedivy lab/Brown University)
Il dottorando co-autore Xiaoai Zhao, nel frattempo, ha condotto l'analisi molecolare di alcuni percorsi noti per essere coinvolti nella regolazione della longevità, per scoprire come erano diversi.

E' abbastanza sicuro che i topi eterozigoti mostrano cambiamenti della segnalazione IGF-1 e dei percorsi nutrienti e di rilevazione dell'energia, ma non è ancora chiaro come il Myc impegna tali meccanismi.

Di particolare interesse è stato il fatto che i topi eterozigoti mostravano meno sintesi proteica in diversi tessuti. La regolazione di questo processo si caratterizza per essere sotto il controllo diretto del Myc, e sappiamo che la sua riduzione per vari mezzi estende la durata della vita di specie diverse, dal lievito ai mammiferi.

Gli schemi di espressione genica dell'intero genoma hanno mostrato che gli eterozigoti Myc avevano differenze significative nei percorsi legati al metabolismo e al sistema immunitario. Tali modelli, tuttavia, si sovrapponevano solo un po' ai modelli visti in altri interventi di estensione della durata della vita.

Gli studi di Zhao e Hoffman mettono in discussione anche il ruolo del Myc in un paradigma spesso citato di una maggiore longevità: la sovraregolazione di vari meccanismi di difesa dallo stress. I topi sperimentali sembravano soffrire della stessa quantità e conseguenze dello stress dei topi normali.

I diversi vantaggi della riduzione del Myc rispetto ad altri allungatori della longevità di laboratorio mostrano che, così come ci sono molti modi in cui il corpo può deteriorarsi con l'invecchiamento, dice Sedivy, ci possono essere molti modi per scongiurarlo. "C'è più di un modo per vivere a lungo", ha detto Sedivy.

Guida per gli esseri umani?

Sedivy si è detto ottimista sul fatto che, nel lungo termine, i risultati sul Myc potrebbero rivelarsi interessanti per la salute umana. Trovare il giusto obiettivo per un farmaco in uno dei percorsi chiave del Myc nel sistema metabolico o immunitario può, o no, estendere la durata della vita umana, ha detto, ma potrebbe aiutare le persone a rimanere sani mentre invecchiano; per esempio, se può ridurre l'osteoporosi nelle persone come accade nei topi.

In particolare Sedivy sottolinea l'importanza del processo di sintesi proteica come obiettivo di interventi che possono avere benefici diffusi su molti organi.

E lo studio è incoraggiante anche per le aziende che cercano di sviluppare farmaci anticancro bloccando la sovraespressione del Myc. Vista l'importanza dell'espressione normale del Myc nella fisiologia, sembra che, almeno nei topi ci siano molti vantaggi sostanziali a ridurlo di, diciamo, la metà. Così, secondo Sedivy, qualsiasi farmaco che può avere come bersaglio direttamente il Myc è probabile che possa trovare molte applicazioni al di là del cancro.

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Oltre a Sedivy, Hoffman, e Zhao, altri autori della ricerca sono Marco De Cecco, Abigail Peterson, Luca Pagliaroli, Jayameenakshi Manivannan Bin Feng, Thomas Serre, Kevin Bath, Haiyan Xu, e Nicola Neretti della Brown; Gene Hubbard, Wenbo Qi e Holly Van Remmen dell'Università del Texas; Yongqing Zhang e Rafael de Cabo del National Institute on Aging; e Richard Miller dell'Università del Michigan.

I National Institutes of Health, la Ellison Medical Foundation, e la Glenn Award for Research on the Biological Mechanism of Aging hanno finanziato la ricerca.

Fonte:  Brown University (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Jeffrey W. Hofmann, Xiaoai Zhao, Marco De Cecco, Abigail L. Peterson, Luca Pagliaroli, Jayameenakshi Manivannan, Gene B. Hubbard, Yuji Ikeno, Yongqing Zhang, Bin Feng, Xiaxi Li, Thomas Serre, Wenbo Qi, Holly Van Remmen, Richard A. Miller, Kevin G. Bath, Rafael de Cabo, Haiyan Xu, Nicola Neretti, John M. Sedivy. Reduced Expression of MYC Increases Longevity and Enhances Healthspan. Cell, 2015; DOI: 10.1016/j.cell.2014.12.016

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