Ricerche

La ricercatrice Simona Belfiore del Centro Ricerca Malattie Neurodegenerative dell'ASU-Banner, esamina il tessuto cerebrale per individuar i segni rivelatori dell'Alzheimer. (Foto: Deanna Dent, Arizona State University)

L'Alzheimer ferisce tragicamente il cervello, i ricordi e, in ultima analisi, la personalità delle sue vittime. Attualmente colpisce 5 milioni di americani ed è la sesta causa di morte negli Stati Uniti; manca tuttora una cura, perché non conosciamo gli eventi biologici precisi che lo innescano.

In un nuovo studio pubblicato alcuni giorni fa, il neuroscienziato Salvatore Oddo dell'Arizona State University-Banner Health e i suoi colleghi del Phoenix’s Translational Genomics Research Institute (TGen), così come dell'Università della California di Irvine e del Mount Sinai di New York, hanno identificato un nuovo modo per cui nell'Alzheimer le cellule cerebrali sono destinate a morire.

Il gruppo di ricerca ha trovato la prima prova che l'attivazione di un percorso biologico chiamato necroptosi, che causa perdita neuronale, è strettamente connesso con la gravità dell'Alzheimer, il declino cognitivo e la perdita estrema di tessuto e di peso del cervello, tutti caratteri avanzati della malattia.

"Prevediamo che i nostri risultati porteranno a una nuova area di ricerca sull'Alzheimer, focalizzata sui ulteriori dettagli del ruolo della necroptosi e sullo sviluppo di nuove strategie terapeutiche volte a bloccarla", ha detto Oddo, autore senior di questo studio, scienziato del ASU-Banner Neurodegenerative Disease Research Center al Biodesign Institute e professore associato della Facoltà di Scienze della Vita.

I risultati sono apparsi nella pre-edizione online di Nature Neuroscience.

La nicroptosi, che induce le cellule a scoppiare dall'interno verso l'esterno, è innescata da una triade di proteine. Si è dimostrato che ha un ruolo centrale nella sclerosi multipla e nella malattia di Lou Gehrig (sclerosi laterale amiotrofica, o ALS), e ora per la prima volta, anche nell'Alzheimer.

"Non c'è dubbio che il cervello delle persone con Alzheimer ha meno neuroni", ha detto Oddo. "Il cervello è molto più piccolo e pesa meno; si riduce perché i neuroni stanno morendo. Questo lo sappiamo da 100 anni, ma finora non avevamo capito il meccanismo".

Collegamenti con l'Alzheimer

La necroptosi è stata considerata inizialmente una conseguenza dell'infiammazione, una patologia comune nell'Alzheimer. Sono 3 le proteine ​​cruciali coinvolte nell'insorgenza della necroptosi: RIPK1, RIPK3 e MLKL. Lo studio descrive un evento chiave nel processo di necroptosi quando RIPK1 e RIPK3 formano una struttura filamentosa chiamata necrosoma. La formazione del necrosoma sembra avviare il processo di necroptosi, che attiva la MLKL, che a sua volta danneggia i mitocondri della cellula, portando alla morte cellulare.

Winnie Liang, assistente di TGen, direttrice di TGen Scientific Operations e direttrice del Collaborative Sequencing Center di TGen, ha affermato che la MLKL causa la necroptosi e provoca alla fine la morte cellulare: "In questo studio, mostriamo per la prima volta che la necroptosi è attiva nell'Alzheimer, fornendo un meccanismo plausibile alla base della perdita neuronale in questo disturbo", ha affermato la Liang, che ha contribuito alle analisi sull'espressione genica eseguite nello studio.

Per esplorare la necroptosi, il team di ricerca ha usato molteplici campioni di campioni umani ottenuti dal Programma Donazione Cervello e Corpo, attivo al Banner Sun Health Research Institute, e dal Mount Sinai VA Medical Center Brain Bank.

All'inizio, i ricercatori hanno misurato RIPK1, RIPK3 e MLKL in una regione specifica del cervello che di solito è devastata dalla perdita di cellule durante l'avanzata dell'Alzheimer: il giro temporale. I risultati hanno mostrato che nel cervello delle persone con Alzheimer, durante la necroptosi, questi marcatori sono più alti.

Successivamente, hanno identificato la cascata molecolare dell'attivazione della necroptosi, con la RIPK1 che attiva la RIPK3 legandosi ad essa. Questo complesso proteico si lega e attiva la MLKL. L'analisi del mRNA e della proteina ha rivelato livelli elevati sia di RIPK1 che di MLKL nei tessuti del cervello postmortem dei pazienti con Alzheimer, quando confrontati con cervelli normali postmortem.

Inoltre, hanno dimostrato che l'attivazione della necroptosi è correlata con la proteina tau. Anche se è un fatto intrigante, la necroptosi non è sembrata essere collegata all'altra caratteristica fisiologica principale della patologia di Alzheimer, la placca di amiloide-beta.

Motori del declino

Per valutare la relazione tra i livelli proteici necroptotici e la salute cognitiva, lo studio ha rivisto i punteggi di pazienti il ​​cui tessuto cerebrale postmortem è stato valutato per la necroptosi. I risultati hanno mostrato un'associazione significativa tra RIPK1 e MLKL e punteggi inferiori dell'esame Mini-Mental State (MMSE), un valore ampiamente usato per valutare la cognizione.

Data la relazione stabilita tra necroptosi e patologia di Alzheimer, compresa la perdita di cellule e il deficit cognitivo conseguente, lo studio ha cercato di inibire il processo per studiare gli effetti dinamici sulla morte cellulare e sulla perdita di memoria.

Poiché tali esperimenti non sono possibili nelle persone, il team ha dimostrato in topi modello della malattia che la riduzione dell'attivazione del percorso necroptico riduce la perdita di cellule e migliora le prestazioni nelle attività legate alla memoria, offrendo nuova speranza di terapie umane per fermare o invertire gli effetti dell'Alzheimer.

I risultati mostrano che l'inibizione dell'attivazione della necroptosi attraverso il blocco del RIPK1 impedisce la perdita di cellule nei topi. Concludendo, i topi con attivazione inibita delle vie di necroptosi hanno ottenuto risultati significativamente migliori nei test di memoria spaziale che coinvolgono la navigazione in un labirinto dell'acqua.

Nuova comprensione, nuova speranza

Lo studio apre una nuova finestra sulla ricerca di Alzheimer e offre speranza per terapie che mirano alla perdita di cellule nel cervello, un risultato inevitabile e devastante della progressione dell'Alzheimer.

Oddo sottolinea che RIPK1, RIPK3 e MLKL sono tra i molti obiettivi potenziali di farmaci e altri probabilmente seguiranno con il maggiore chiarimento dei legami tra necroptosi e Alzheimer. Anche se molte cause della malattia sono probabili, le speranze più grandi arriveranno da una migliore comprensione di tutti gli obiettivi che causano la malattia, poiché la perdita neuronale avviene nelle persone più di un decennio prima di qualsiasi sintomo di demenza.

"Si può non essere d'accordo su quali molecole innescano l'Alzheimer", ha detto Oddo, "ma tutti sono d'accordo che il risultato finale è la perdita neuronale. Se riusciremo a impedirla si potrà avere un beneficio".