Ricerche

Un nuovo modello sviluppato al MIT (Massachusetts Institute of Technology) di Boston può aiutare a prevedere se i pazienti a rischio di morbo di Alzheimer (MA) sperimenteranno un declino cognitivo clinicamente significativo a causa della malattia, prevedendo i loro punteggi dei test cognitivi fino a due anni prima.

Il modello potrebbe essere usato per migliorare la selezione dei farmaci candidati e delle coorti di partecipanti agli studi clinici, che finora sono quasi tutti falliti. Inoltre farebbe sapere ai pazienti che potrebbero sperimentare un rapido declino cognitivo nei mesi e anni successivi, in modo che loro e i loro cari possano prepararsi.

Negli ultimi due decenni le aziende farmaceutiche hanno iniettato centinaia di miliardi di dollari nella ricerca sul MA. Eppure il campo ha avuto solo fallimenti: tra il 1998 e il 2017, ci sono stati 146 tentativi senza successo di sviluppare farmaci per curare o prevenire la malattia, secondo un rapporto del 2018 di Pharmaceutical Research and Manufacturers of America. In questo lasso di tempo, sono state approvate solo quattro nuove medicine e solo per trattare i sintomi. Più di 90 candidati al farmaco sono attualmente in fase di sviluppo.

Gli studi suggeriscono che un maggiore successo nel portare i farmaci sul mercato potrebbe arrivare dal reclutamento di candidati che si trovano nelle prime fasi della malattia, prima che i sintomi siano evidenti, quando il trattamento è più efficace. In un documento che verrà presentato la prossima settimana alla conferenza Machine Learning for Health Care, ricercatori del MIT Media Lab descrivono un modello di apprendimento automatico che può aiutare i medici a concentrarsi su quella specifica coorte di partecipanti.

Hanno prima addestrato un modello di 'popolazione' su un intero set di dati che includeva punteggi dei test cognitivi clinicamente significativi e altri dati biometrici dei pazienti di MA e anche di individui sani, raccolti nelle visite biennali del medico. Da quei dati, il modello apprende modelli che possono aiutare a prevedere che punteggio avranno i pazienti nei test cognitivi effettuati tra le visite. Nei nuovi partecipanti, un secondo modello, personalizzato per ciascun paziente, aggiorna continuamente le previsioni dei punteggi in base ai dati appena registrati, come le informazioni raccolte durante le visite più recenti.

Gli esperimenti indicano che si possono fare previsioni accurate guardando avanti a sei, 12, 18 e 24 mesi. I medici potrebbero quindi usare il modello per aiutare a selezionare i partecipanti a rischio per gli studi clinici, che probabilmente dimostreranno un declino cognitivo rapido, probabilmente anche prima che emergano altri sintomi clinici. Il trattamento precoce di tali pazienti può aiutare i medici a rintracciare meglio quali farmaci antidemenza funzionano e quali no.

"La previsione accurata del declino cognitivo da sei a 24 mesi è fondamentale per progettare studi clinici", afferma Ognjen (Oggi) Rudovic, ricercatore del Media Lab. “Essere in grado di prevedere con precisione i futuri cambiamenti cognitivi può ridurre il numero di visite che il partecipante deve fare, che possono essere costose e richiedere molto tempo. Oltre a contribuire allo sviluppo di un farmaco utile, l'obiettivo è contribuire a ridurre i costi degli studi clinici per renderli più convenienti e per condurli su scale più ampie".

Oltre a Rudovic, hanno partecipato alla ricerca: Yuria Utsumi (laureanda) e Kelly Peterson (dottoranda), entrambe nel Dipartimento di Ingegneria Elettrica e Informatica; Ricardo Guerrero e Daniel Rueckert, entrambi dell'Imperial College di Londra; e Rosalind Picard, professore di arti e scienze dei media e direttore della ricerca sul calcolo affettivo nel Media Lab.

Da popolazione a personalizzazione

Per il loro lavoro, i ricercatori hanno sfruttato il più grande set di dati sulla sperimentazione clinica per il MA al mondo, chiamato Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), che contiene dati di circa 1.700 partecipanti, con e senza MA, registrati durante le visite semestrali del medico, per oltre 10 anni.

I dati includono i punteggi della sotto-scala cognitiva dell'AD Assessment Scale (ADAS-Cog13), la metrica cognitiva più usata per gli studi clinici sui farmaci per il MA. Il test valuta memoria, linguaggio e orientamento su una scala di gravità crescente fino a 85 punti. Il set di dati include anche scansioni MRI, informazioni demografiche e genetiche e misurazioni del liquido cerebrospinale.

Complessivamente, i ricercatori hanno formato e testato il proprio modello su una sotto-coorte di 100 partecipanti, che hanno effettuato più di 10 visite e avevano meno dell'85% di dati mancanti, ciascuno con oltre 600 caratteristiche calcolabili. Di questi partecipanti, 48 sono stati diagnosticati con MA. Ma i dati sono scarsi, con diverse combinazioni di funzionalità mancanti per la maggior parte dei partecipanti.

Per far fronte a ciò, i ricercatori hanno usato i dati per formare un modello di popolazione basato su un quadro di probabilità 'non parametrico', chiamato Processi Gaussiani (PG), che ha parametri flessibili per adattarsi a varie distribuzioni di probabilità e per elaborare le incertezze nei dati. Questa tecnica misura le somiglianze tra le variabili, come i punti dei dati del paziente, per prevedere un valore per un punto dati invisibile, come un punteggio cognitivo. L'output contiene anche una stima della certezza della previsione. Il modello funziona in modo efficace anche durante l'analisi di set di dati con valori mancanti o molto rumore da diversi formati di raccolta dati.

Ma, nel valutare il modello su nuovi pazienti di una parte riservata di partecipanti, i ricercatori hanno scoperto che le previsioni del modello non erano così precise come avrebbero dovuto essere. Quindi, hanno personalizzato il modello di popolazione per ogni nuovo paziente. Il sistema quindi riempie progressivamente i vuoti di dati a ogni nuova visita del paziente e aggiorna di conseguenza la previsione del punteggio ADAS-Cog13, aggiornando continuamente le distribuzioni precedentemente sconosciute dei PG. Dopo circa quattro visite, i modelli personalizzati hanno ridotto significativamente il tasso di errore nelle previsioni. Ha inoltre dato risultati migliori dei vari approcci di apprendimento automatico tradizionali usati per i dati clinici.

Imparare come imparare

Ma i ricercatori hanno scoperto che i risultati dei modelli personalizzati non erano ancora ottimali. Per risolvere questo, hanno inventato un nuovo schema di 'meta-learning' [meta-apprendimento] che impara a scegliere automaticamente quale modello (popolazione o personalizzato) funziona meglio per un dato partecipante in qualsiasi momento, a seconda dei dati analizzati.

Il meta-learning è stato usato in precedenza per compiti di visione artificiale e traduzione automatica per apprendere nuove competenze o adattarsi rapidamente a nuovi ambienti con alcuni esempi di formazione. Ma questa è la prima volta che viene applicato per monitorare il declino cognitivo dei pazienti con MA, dove il problema principale è la limitatezza dei dati, afferma Rudovic.

Lo schema simula essenzialmente le prestazioni dei diversi modelli in una determinata attività, come la previsione di un punteggio ADAS-Cog13, e apprende la soluzione migliore. Durante ogni visita di un nuovo paziente, lo schema assegna il modello appropriato, in base ai dati precedenti. Per i pazienti con dati rumorosi e scarsi durante le prime visite, ad esempio, i modelli di popolazione fanno previsioni più accurate. Quando i pazienti iniziano ad avere più dati o ne collezionano di più attraverso le visite successive, tuttavia, i modelli personalizzati funzionano meglio.

Ciò ha contribuito a ridurre il tasso di errore per le previsioni di un ulteriore 50%. "Non siamo riusciti a trovare un singolo modello o una combinazione fissa di modelli che potrebbe darci la migliore previsione", afferma Rudovic. “Quindi, volevamo imparare come imparare con questo schema di meta-learning. È come un modello al di sopra di un modello che funge da selettore, addestrato utilizzando il meta-learning per decidere quale modello è meglio implementare".

Per il seguito, i ricercatori sperano di collaborare con le aziende farmaceutiche per implementare il modello negli studi clinici reali sul MA. Rudovic afferma che il modello può anche essere generalizzato per prevedere varie metriche per il MA e altre malattie.