In topi modello di morbo di Alzheimer (MA), i candidati farmaci sperimentali chiamati CMS121 e J147 migliorano la memoria e rallentano la degenerazione delle cellule cerebrali.
Ora, ricercatori del Salk hanno dimostrato che questi composti possono anche rallentare l'invecchiamento in topi anziani sani, bloccando il danno alle cellule cerebrali che avviene normalmente durante l'invecchiamento e ripristinando molecole specifiche ai livelli del cervello più giovane.
La ricerca, pubblicata il mese scorso sulla rivista eLife, suggerisce che i candidati farmaci potrebbero essere utili per il trattamento di una gamma più ampia di condizioni e punta a un nuovo percorso che collega il normale invecchiamento al MA.
"Questo studio ha ulteriormente convalidato questi due composti non solo come candidati farmaci per il MA, ma anche per la loro utilità potenzialmente più ampia dei loro effetti antinvecchiamento", afferma Pamela Maher, scienziata del Salk e coautrice senior del nuovo studio.
La vecchiaia è il principale fattore di rischio del MA: sopra i 65 anni, il rischio di una persona di sviluppare la malattia raddoppia ogni cinque anni circa. Tuttavia, a livello molecolare, gli scienziati non sono sicuri di ciò che accade nel cervello con l'invecchiamento, che contribuisce al MA.
"Il contributo alla malattia dei processi dannosi associati alla vecchiaia è stato in gran parte trascurato nella scoperta di farmaci per il MA", afferma Antonio Currais, scienziato del Salk e primo autore della nuova ricerca. Maher e David Schubert, il responsabile del Laboratorio di neurobiologia cellulare del Salk, hanno sviluppato in precedenza il CMS121 e il J147, varianti di composti vegetali con proprietà medicinali.
Entrambi i composti sono risultati utili per la loro capacità di mantenere in vita i neuroni quando esposti a forme cellulari di stress legate all'invecchiamento e al MA. Da allora, i ricercatori hanno usato i candidati farmaci per curare il MA nei topi modello della malattia. Ma gli esperimenti che hanno rivelato esattamente come funzionano i composti hanno suggerito che stavano prendendo di mira percorsi molecolari noti anche per essere importanti nella longevità e nell'invecchiamento.
Nella nuova ricerca, Maher, Currais e i loro colleghi si sono rivolti a una varietà di topi che invecchia in modo insolitamente veloce. A un sottoinsieme di questi topi è stato somministrato CMS121 o J147 a partire da nove mesi, l'equivalente della tarda mezza età nell'uomo. Dopo quattro mesi, il team ha testato la memoria e il comportamento degli animali e ha analizzato i marcatori genetici e molecolari nel loro cervello.
Non solo gli animali che hanno ricevuto uno qualsiasi dei due farmaci candidati hanno ottenuto risultati migliori nei test di memoria rispetto ai topi che non avevano ricevuto alcun trattamento, ma il loro cervello ha mostrato differenze a livello cellulare e molecolare. In particolare, CMS121 e J147 hanno preservato nell''invecchiamento l'espressione di geni associati alle strutture generatrici di energia della cellula chiamate mitocondri.
"La conclusione è che questi due composti prevengono i cambiamenti molecolari associati all'invecchiamento", afferma Maher. Esperimenti più dettagliati hanno mostrato che entrambi i farmaci hanno influenzato i mitocondri aumentando i livelli della sostanza chimica 'acetil-coenzima A' (acetil-coA).
In singole cellule cerebrali, quando i ricercatori hanno bloccato un enzima che normalmente degrada l'acetil-CoA, o quando hanno aggiunto quantità extra di un precursore dell'acetil-coA, hanno visto lo stesso effetto benefico sui mitocondri e sulla generazione di energia. Le cellule cerebrali sono state protette dai normali cambiamenti molecolari associati all'invecchiamento.
"Esistevano già alcuni dati di studi sull'uomo secondo i quali la funzione dei mitocondri ha un impatto negativo sull'invecchiamento ed è carente nel contesto del MA", afferma Maher. "Questo aiuta a consolidare quel collegamento".
Maher e Currais stanno pianificando nuovi esperimenti per testare gli effetti di CMS121 e J147 sull'età degli altri organi. Sperano anche di usare i nuovi risultati per informare lo sviluppo di nuovi farmaci per il MA; puntare altre molecole nel percorso dell'acetil-coA può aiutare a curare la malattia, ipotizzano.
"Ora stiamo usando vari modelli animali per studiare come questo percorso neuroprotettivo regola aspetti molecolari specifici della biologia mitocondriale e i loro effetti sull'invecchiamento e sul MA", afferma Currais.
Fonte: Salk Institute (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Antonio Currais, Ling Huang, Joshua Goldberg, Michael Petrascheck, Gamze Ates, António Pinto-Duarte, Maxim N Shokhirev, David Schubert, Pamela Maher. Elevating acetyl-CoA levels reduces aspects of brain aging. eLife, 2019, DOI
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