Ricerche

Il dott. Stephen Strittmatter e la dott.ssa Le Zhang.

Il cervello umano medio è la struttura più complicata sulla Terra. Con un peso di 1,3 chili, questo incredibile organo controlla tutte le funzioni del corpo, gestisce le interazioni con il mondo esterno, immagazzina e recupera i ricordi, progetta grattacieli e astronavi, dirige i sogni, guida le attività creative e fucina la nostra personalità.

Questi computer organici contengono circa 100 miliardi di singole cellule, un po' più di un quarto dei 37 trilioni stimati di cellule che formano gli elementi di base del corpo umano. Gli scienziati stanno appena cominciando a capire come lavorano le varie strutture cellulari e come interagiscono nel fitto paesaggio interconnesso del cervello umano.

Per i ricercatori che cercano le cause precise del deterioramento provocato dal morbo di Alzheimer (MA) e dalle altre demenze, la complessità del cervello e la diversità delle basi molecolari di queste malattie hanno reso difficile delineare strategie di prevenzione e trattamenti. Come districare tale complessità? Una risposta promettente, grazie alle più recenti tecnologie e tecniche analitiche: partire dalla base.

“Sappiamo così poco su come si sviluppa il MA”, ha detto la dott.ssa Le Zhang, membro di facoltà, responsabile del disegno sperimentale della singola cellula e dell'analisi dei dati alla Yale School of Medicine del Dipartimento di Neurologia. “Per capire cosa sta succedendo alle persone con una malattia così complessa, dobbiamo cominciare a livello cellulare. Ciò deve includere l'esame delle differenze specifiche per sesso, che esistono nelle singole cellule di donne e uomini”.

Facendo un passo importante verso questa comprensione fondamentale, la Women’s Health Research a Yale (WHRY) sta attualmente collaborando con la dott.ssa Zhang e il dott. Stephen Strittmatter, Direttore dell'Alzheimer’s Disease Research Center (ADRC) di Yale, per scoprire, per la prima volta, le differenze specifiche per sesso nelle origini del MA, studiando le singole cellule.

“Comprendendo le sottili differenze tra le popolazioni di cellule nel MA, possiamo sviluppare la nostra conoscenza delle anomalie che causano la morte cellulare e il loro rapporto con i sintomi della malattia, come la disfunzione cognitiva”, ha detto il dott. Strittmatter, professore di neurologia e di Neuroscienze. “Tale conoscenza ha il potenziale per identificare indizi biologici nascosti e produrre nuovi bersagli terapeutici di cui beneficeranno le donne e gli uomini che soffrono, o che sono a rischio, di questa malattia distruttiva”.

Che cos'è il MA?

Le unità fondamentali del sistema nervoso, compreso il cervello e il midollo spinale, sono chiamate cellule nervose o neuroni. Con poche eccezioni, queste cellule, che comunicano elettricamente con altre cellule, di norma non si riproducono né si auto-sostituiscono, come le altre cellule del corpo. Quando i neuroni si danneggiano o muoiono a tassi accelerati, abbiamo una neurodegenerazione.

Il MA è la malattia neurodegenerativa più comune, e non c'è attualmente alcun trattamento efficace. I sintomi includono perdita di memoria progressiva e disfunzioni cognitive, con un impatto significativo sul funzionamento quotidiano di coloro che lottano con la malattia, e sulla vita dei loro caregiver.

Più di 5,5 milioni di persone negli Stati Uniti hanno il MA, due terzi dei quali sono donne. Inoltre, le donne hanno un rischio molto più elevato di sviluppare la malattia, imputabile [anche] a un'aspettativa media di vita più lunga degli uomini. Una donna su cinque over-65 è a rischio, rispetto a un uomo ogni 11. Le donne con MA hanno anche sintomi cognitivi e una neurodegenerazione più gravi.

Il MA insorge quando si rompono molti processi cellulari. Ad esempio, accumuli di proteine ​​specifiche (placche di amiloide-beta) intorno alle cellule nervose possono diminuire la loro capacità di comunicare tra loro e di inoltrare efficacemente messaggi all'interno del cervello. Le cellule delle persone con MA sperimentano anche una perturbazione nella loro capacità di trasportare nutrienti a causa della formazione di strutture della malattia chiamati grovigli. Inoltre, gli individui con MA possono avere infiammazione nel sistema nervoso. I ricercatori stanno esplorando come placche, grovigli e infiammazione sono in relazione tra loro e causano la malattia.

Ciò che ha reso il MA così difficile da trattare è che si tratta di molti tipi di cellule, come i neuroni, le glia (cellule che isolano i neuroni) e le cellule del sistema immunitario che combattono le malattie. I malfunzionamenti in ciascuno di questi tipi di cellule non solo contribuiscono individualmente alla malattia, ma questi tipi di cellule interagiscono anche tra di loro, complicando ulteriormente la nostra comprensione della malattia.

Non è attualmente chiaro nemmeno come i meccanismi cellulari alla base del MA contribuiscano in modo diverso ai sintomi nelle donne e negli uomini. Così, una comprensione più precisa di come funzionano le singole cellule di vario tipo  negli stati sani e malati, in donne e uomini, ha il potenziale di aprire le porte a un trattamento del MA specifico per sesso.

Sfruttare l'analisi cellula-singola per studiare il MA

Recentemente, i ricercatori hanno sviluppato dei modi per analizzare le sottili differenze tra le singole cellule, producendo enormi quantità di dati genetici che possono rivelare importanti informazioni sui tipi di cellule e le malattie. Le tecniche, chiamate collettivamente 'single-cell analysis' (analisi cellula-singola), offrono un'opportunità unica per scoprire potenzialmente origini della malattia diverse tra donne e uomini.

In collaborazione con la WHRY e con il sostegno della Werth Family Foundation, i dott. Zhang e Strittmatter usano l'analisi cellula-singola per scoprire percorsi molecolari specifici per sesso nel MA, concentrandosi su anomalie e infiammazione del sistema nervoso centrale.

In uno studio precedente, i dott. Zhang e Strittmatter avevano dimostrato che possono usare con successo l'analisi a cellula-singola per profilare il cervello di individui con e senza MA. I loro dati preliminari indicano che le persone con MA hanno più di un tipo di cellule gliali coinvolto nella risposta immunitaria in una regione del cervello fortemente influenzata dal MA, chiamata giro temporale medio.

I ricercatori stanno ora usando ed espandendo questo lavoro per scoprire come delle sotto-popolazioni di tipi di cellule neuronali, gliali e immunitarie contribuiscono in modo diverso al MA in base al sesso:

“Ci deve essere un motivo per cui il MA è più grave nelle donne e il motivo per cui le donne hanno un tale maggiore rischio”, ha detto la Zhang. “Cosa sta accadendo a livello cellulare? Quali sono i diversi percorsi molecolari che portano alla malattia? Questi sono i tipi di domande che ci facciamo e ai quali vogliamo rispondere”.

Attraverso lo studio delle singole cellule cerebrali di soggetti con e senza MA, i ricercatori saranno in grado di identificare le popolazioni di cellule specifiche per sesso, e le vie di segnalazione, alterate durante lo sviluppo del MA. Questi risultati formeranno la base per futuri studi che punteranno queste cellule e cercheranno di aiutare le donne e gli uomini ad evitare o rallentare la progressione della malattia.

In più, i dott. Zhang e Strittmatter studieranno le cellule del liquido cerebrospinale (CSF) di pazienti con MA per identificare i potenziali cambiamenti genetici nel sistema immunitario tra i sessi e gli aiuti nella diagnosi e nel monitoraggio della malattia. Ciò fornirà il primo resoconto completo di tutta l'attività genetica a livello di singola cellula in tutto il sistema nervoso centrale nel MA, facendo potenzialmente luce sul motivo per cui le donne sperimentano sintomi più gravi e contribuendo a individuare obiettivi specifici per sesso per il trattamento.

Questi sforzi hanno cominciato a concentrarsi solo di recente sull'impatto di malattie specifiche, ha detto la Zhang. Lei e i suoi colleghi condivideranno i dati apertamente, generando la prima mappa cellulare di una regione chiave del cervello umano con MA. Ed essi saranno in grado di fornire questo modello e il supporto tecnologico a singola-cellula agli altri ricercatori che lavorano su altri aspetti della biologia e della malattia.

“Per aiutare le persone, dobbiamo prima capire ciò che siamo e ciò che ci accade al livello più fondamentale”, ha detto la Zhang. “Ciò inizia con le nostre cellule”.