Ricerche

I topi anziani hanno sviluppato molte più fibre muscolari nuove ('ciambelle' rosa), dopo aver avuto una diluizione delle proteine nel loro plasma sanguigno (parte sotto) rispetto a prima della procedura (parte sopra). Fonte: Irina Conboy

Nel 2005, ricercatori della University of California di Berkeley hanno fatto la scoperta sorprendente che generare gemelli siamesi da topi giovani e meno giovani, in modo tale che essi condividano sangue e organi, può ringiovanire i tessuti e invertire i segni del tempo nei topi vecchi. La scoperta ha scatenato una raffica di ricerche per stabilire se il sangue di un giovane contiene proteine ​​o molecole speciali che potrebbero servire come 'fonte della giovinezza' sia per i topi che per gli esseri umani.

Ma un nuovo studio dello stesso team ora dimostra che effetti antietà simili si possono ottenere semplicemente diluendo il plasma sanguigno dei topi vecchi, senza ricorrere al sangue dei giovani.

Nello studio, il team ha scoperto che sostituendo metà del plasma sanguigno dei topi vecchi con una miscela di soluzione salina e albumina (dove l'albumina sostituisce semplicemente la proteina persa quando è stato rimosso il plasma sanguigno originale) ha gli stessi effetti di ringiovanimento, o anche più forti, su cervello, fegato e muscoli rispetto all'abbinamento con topi giovani o dello scambio di sangue giovane. La stessa procedura su topi giovani non ha avuto effetti negativi sulla loro salute.

Questa scoperta allontana il modello dominante del ringiovanimento derivato dal sangue giovane, e lo porta verso i benefici della rimozione dei fattori nel sangue vecchio, elevati dall'età e potenzialmente dannosi.

“Ci sono due interpretazioni principali dei nostri esperimenti originali: la prima è che, nel topo degli esperimenti, il ringiovanimento era dovuto al sangue giovane e alle proteine ​​giovani o ai fattori che diminuiscono con l'invecchiamento, ma un'alternativa altrettanto possibile è che, con l'età, c'è un innalzamento di alcune proteine ​​nel sangue che diventano dannose, e sono rimosse o neutralizzate dai partner giovani“, ha detto Irina Conboy, professoressa di bioingegneria della UC Berkeley, prima autrice dello studio del 2005 e autrice senior del nuovo studio. “Come dimostra la nostra scienza, la seconda interpretazione è quella corretta. Non sono necessari sangue o fattori giovani per avere l'effetto di ringiovanimento; è sufficiente la diluizione del sangue vecchio”.

Negli esseri umani, la composizione del plasma può essere alterata in una procedura clinica chiamata scambio di plasma, o plasmaferesi, che è attualmente approvata dalla FDA negli Stati Uniti per il trattamento di varie malattie autoimmuni. Il team di ricerca sta ultimando gli studi clinici per determinare se si può usare una plasmaferesi modificata negli esseri umani per migliorare la salute generale delle persone anziane e trattare le malattie associate all'età che comprendono l'atrofia muscolare, la neuro-degenerazione, il diabete di tipo 2 e la deregolamentazione immunitaria.

“Penso che ci vorrà del tempo perché le persone rinuncino davvero all'idea che quel plasma giovane contenga molecole di ringiovanimento, una pallottola d'argento per l'invecchiamento”, ha detto Dobri Kiprov, direttore medico dell'Apharesis Care Group e coautore della ricerca. “Spero che i nostri risultati aprano la porta a ulteriori ricerche per usare lo scambio di plasma, non solo per l'invecchiamento, ma anche per l'immunomodulazione”. Lo studio è sulla rivista Aging.

Un pulsante molecolare di ‘ripristino’

Nei primi anni 2000, la Conboy e il marito e socio di ricerca, Michael Conboy, ricercatore senior e docente del Dipartimento di Bioingegneria all'Università di Berkeley e coautore del nuovo studio, hanno avuto la sensazione che la capacità del nostro corpo di rigenerare il tessuto danneggiato rimanga fino a tarda età, sotto forma di cellule staminali, ma che in qualche modo queste cellule vengono spente dai cambiamenti nella nostra biochimica con l'avanzare dell'età.

“Abbiamo avuto l'idea che l'invecchiamento potrebbe essere davvero più dinamico di quanto si pensi”, ha detto Conboy. “Abbiamo pensato che potrebbe essere causato da cali transitori e molto reversibili nella rigenerazione, così che, anche se qualcuno è molto vecchio, la capacità di formare nuovi tessuti di organi potrebbe essere ripristinata ai livelli giovanili sostituendo fondamentalmente le cellule e i tessuti deteriorati con quelli sani, e che questa capacità è regolata attraverso specifiche sostanze chimiche che cambiano con l'età in modi che diventano controproducenti“.

Dopo che i Conboy hanno pubblicato il loro lavoro innovativo nel 2005, che dimostrava che generando gemelli siamesi da un topo vecchio e uno giovane si invertono molti segni di invecchiamento nel topo più anziano, molti ricercatori si sono buttati sull'idea che proteine ​​specifiche nel sangue giovane potrebbero essere la chiave per sbloccare l'abilità latenti di rigenerazione del corpo.

Tuttavia, nel rapporto originale, e in uno studio più recente, quando il sangue è stato scambiato tra animali giovani e vecchi, senza una unione fisica, gli animali giovani hanno mostrato segni di invecchiamento. Questi risultati hanno indicato che quel sangue giovane che circola nelle vene giovani non poteva competere con il sangue vecchio.

Di conseguenza, i Conboy hanno perseguito l'idea che un accumulo di alcune proteine ​​quando si invecchia è il principale inibitore della manutenzione e della riparazione dei tessuti, e che la diluizione di queste proteine ​​con lo scambio di sangue potrebbe anche essere stato il meccanismo dietro i risultati originali. Se fosse vero, questo potrebbe suggerire un percorso alternativo e più sicuro di intervento clinico: invece di aggiungere proteine ​​da sangue giovane, possibile fonte di danno al paziente, potrebbe essere terapeutico diluire le proteine ​​elevate dall'età, permettendo anche l'aumento delle proteine giovani attraverso l'eliminazione dei fattori che le sopprimono.

Per verificare questa ipotesi, i Conboy e i loro colleghi sono arrivati all'idea di eseguire lo scambio di sangue 'neutrale'. Invece di scambiare il sangue di un topo con quello di uno più giovane o più vecchio, avrebbero semplicemente diluito il plasma sanguigno scambiando una parte del plasma dell'animale con una soluzione contenente gli ingredienti di base del plasma: soluzione salina e una proteina chiamata albumina. L'albumina inclusa nella soluzione ha semplicemente ripristinato quella proteina abbondante, necessaria per la salute sangue biofisica e biochimica generale e che è persa quando si rimuove metà del plasma.

“Abbiamo pensato: ‘E se avessimo un po' di sangue neutro invecchiato, né giovane né vecchio?' ”, ha detto Michael Conboy. “Potremmo fare lo scambio con quello, e vedere se migliora comunque l'animale. Ciò significherebbe che diluendo le cose cattive nel sangue vecchio, migliora l'animale. E se l'animale giovane peggiora, allora vorrebbe dire che diluire la roba buona negli animali giovani fa peggiorare l'animale“.

Dopo aver constatato che lo scambio di sangue neutro ha migliorato significativamente la salute dei topi vecchi, il team ha condotto un'analisi proteomica del plasma sanguigno degli animali per scoprire come erano cambiate le proteine ​​nel sangue dopo la procedura. I ricercatori hanno effettuato un'analisi simile sul plasma sanguigno di esseri umani che erano stati sottoposti a plasmaferesi terapeutica.

Essi hanno scoperto che il processo di scambio del plasma si comporta quasi come un pulsante di ripristino molecolare, abbassando le concentrazioni di un certo numero di proteine ​​pro-infiammatorie che diventano elevate con l'età, pur consentendo alle proteine ​​più favorevoli, come quelle che promuovono la vascolarizzazione, di rimbalzare in gran numero.

“Alcune di queste proteine ​​sono di particolare interesse, e in futuro, possiamo guardare a loro come terapie aggiuntive e farmaci candidati", ha detto Conboy. “Ma vorrei mettere in guardia dalle pallottole d'argento. È molto improbabile che l'invecchiamento possa essere invertito da cambiamenti in una qualsiasi proteina. Nel nostro esperimento, abbiamo scoperto che possiamo eseguire una procedura che è relativamente semplice e approvata dalla FDA, eppure allo stesso tempo ha cambiato i livelli di numerose proteine ​​nella giusta direzione”.

La plasmaferesi terapeutica nell'uomo dura circa due/tre ore e non ha effetti collaterali, se non lievi, ha detto Kiprov, che usa il procedimento nella sua pratica clinica. Il team di ricerca è in procinto di condurre studi clinici per capire meglio come lo scambio terapeutico di sangue potrebbe essere applicato al trattamento delle malattie umane da invecchiamento.