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Come è noto a chiunque segua la ricerca sul morbo di Alzheimer (MA), lo sviluppo di farmaci per la malattia è stato un terreno arido di studi clinici falliti con letteralmente miliardi di dollari buttati su farmaci che si sono dimostrati inefficaci nel prevenire o arrestare la malattia.

Nel marzo 2019, in quello che molti pensavano fosse una svolta per l'industria, la Biogen di Cambridge nel Massachusetts e il suo partner giapponese Eisai, hanno annunciato che avrebbero interrotto gli studi clinici globali di Fase III, ENGAGE ed EMERGE, dell'aducanumab in pazienti con lieve decadimento conitivo e MA lieve. Biogen ha inoltre interrotto il suo studio di fase II EVOLVE e il periodo di prova PRIME di fase Ib con estensione a lungo termine dell'aducanumab.

L'aducanumab era un anticorpo contro l'amiloide-beta (Aβ). L'Aβ è una proteina che si accumula nel cervello dei pazienti di MA e negli ultimi decenni è stata vista come la causa principale dei problemi cognitivi e di memoria causati dal MA. Sebbene la maggior parte dei ricercatori ritenga che l'Aβ abbia un ruolo nel MA, l'aducanumab è stato uno degli esempi finali che mostrano che prevenire o eliminare l'Aβ non risolve i sintomi del MA. Molti critici hanno affermato che la teoria amiloide del MA era ufficialmente morta.

Probabilmente non è morta, ma è quasi certamente in fase di modifica e molti ricercatori stanno spostando altrove attenzione e risorse.

UsAgainstAlzheimer's è un'organizzazione no profit focalizzata sull'arresto della malattia. Ha recentemente pubblicato un rapporto di ricerca che fornisce una panoramica della pipeline (coda di sviluppo) della sperimentazione clinica per il MA. George Vradenburg, presidente e co-fondatore di UsAgainstAlzheimer's, ha trovato il tempo di parlare con BioSpace del rapporto e degli attuali approcci per combattere la malattia.

"Il rapporto sta sostanzialmente dimostrando che la pipeline continua ad essere abbastanza robusta, ma il numero di esperimenti di Fase III, dati gli insuccessi, è sensibilmente in calo e il numero di Fase II si mantiene stabile e in aumento", ha dichiarato Vradenburg. “Le fasi II stanno diventando sempre più diversificate in termini di metodi d'azione e dei loro obiettivi. Ciò riflette un certo allontanamento dall'ipotesi dell'amiloide, sebbene ci siano significativi studi in corso sulla tesi dell'amiloide".

Il rapporto indica che attualmente ci sono 26 farmaci nella fase III, in calo del 16% dal 2018. Nove di questi farmaci si concentrano sui sintomi, 17 sono farmaci modificanti la malattia, 6 sono per la prevenzione, 7 puntano l'amiloide (in calo del 30% rispetto al 2018), mentre 12 puntano la neurotrasmissione.

La fase II, tuttavia, ha 72 farmaci, con 13 per i sintomi, 59 mirati alla modifica della malattia e solo due negli studi di prevenzione. In quello che potrebbe essere un cambiamento più ampio, 12 farmaci si concentrano sulla tau, un altro accumulo proteico implicato nel MA, mentre 5 puntano la crescita neuronale e sinaptica, in aumento del 67% dal 2018.

"La tau è complicata", ha detto Vradenburg. "Si presenta in diverse parti del cervello ed è presente nei casi di CTE (encefalopatia traumatica cronica) in cui non vi è alcun coinvolgimento dell'amiloide. Nella tau ci sono ovviamente sfide, ma viene più tardi nella presunta sequenza amiloide-tau-neuroinfiammazione, ma non alla fine. C'è un piccolo gruppo di evidenze che suggerisce che la tau potrebbe iniziare prima o in parallelo. La comunità scientifica non ha consenso su quale sia esattamente la sequenza".

Un aspetto sorprendente del rapporto è una tabella intitolata Alzheimer’s Drugs and Estimated Commercial Launch Dates (farmaci di MA e date di lancio commerciali stimate). Questi lanci, ovviamente, dipendono totalmente dai risultati degli studi clinici di fase II e in particolare di fase III. Questi esperimenti, di fase media e finale, sono quelli dove i farmaci per il MA, storicamente, sono andati a morire, e a suo modo la tabella è una dimostrazione di ottimismo.

"Se guardiamo alla storia degli ultimi 15 anni", ha detto Vradenburg a BioSpace, "nessuno di loro andrà da nessuna parte, ma devi mantenere la speranza, l'ottimismo e la perseveranza. Sette milioni di persone probabilmente muoiono ogni anno in tutto il mondo di MA, 10 milioni soffrono di demenza legata a questa malattia. Dobbiamo mantenere l'obiettivo con passione, ritmo e risorse. Probabilmente molto non andrà da nessuna parte, ma vedremo".

Vradenburg ha anche parlato di altri approcci di UsAgainstAlzheimer's e delle preoccupazioni loro e di molti membri della comunità di MA circa lo sviluppo di farmaci e i trattamenti in questo settore. "Il mercato non è pronto", osserva Vradenburg. Quasi tutti i farmaci puntano le prime fasi della malattia, ha detto. E poiché la malattia è complessa, molti credono che un approccio medico efficace richiederà combinazioni di farmaci, non diversamente da ciò che viene fatto nell'arena HIV/AIDS, o probabilmente di quelli della steatoepatite non alcolica, dove saranno necessari più farmaci per gestire diversi componenti della malattia.

Poiché al momento ci sono pochi farmaci per il MA davvero efficaci, un approccio combinato richiederebbe non solo un farmaco nuovo ed efficace, ma uno dopo l'altro.

"C'è un vero senso che l'amiloide sia ancora un giocatore, in qualche modo", ha detto Vradenburg. "L'APOE4 si basa su una proteina precursore dell'amiloide, quindi è un giocatore, ma se abbiamo un farmaco sbagliato che colpisce il bersaglio giusto al momento sbagliato o se non interveniamo abbastanza presto nel corso della malattia per colpire il momento giusto, sono tutti fattori".

Inoltre, ci sono semplicemente preoccupazioni sull'accesso, supponendo che un farmaco o più farmaci siano sviluppati e approvati. "La maggior parte delle persone con cui ho parlato in questo spazio", ha affermato Vradenburg, "ora sono concentrate sul fatto che c'è molto di più da fare per avere un farmaco di successo nelle mani di milioni di persone o nella bocca di milioni di persone, al di là della comprensione scientifica".

È necessario, sottolinea, non solo comprendere la scienza di base e sviluppare farmaci che interrompono la fisiopatologia della malattia in modo da influire sul suo decorso, ma è necessario disporre di regolatori disposti a verificare che le terapie siano sicure ed efficaci, e che le persone che devono pagare per il farmaco lo facciano.

Che può essere una sorta di enigma perché, sebbene non ci siano ora test diagnostici clinici efficaci per il MA, molti dei farmaci valutati prendono di mira sempre prima la malattia, senza che le aziende biofarmaceutiche siano al 100% certe che i pazienti abbiano effettivamente il MA. I biomarcatori e i test diagnostici per la malattia sono passati in cima alle preoccupazioni nel settore e sforzi specifici sono concentrati su di essi. Ad aprile, ad esempio, Bill Gates, Jeff Bezos e MacKenzie Bezos si sono uniti per donare più di $ 20 milioni al Diagnostics Accelerator, che fa parte del progetto della Alzheimer's Drug Discovery Foundation. La missione dell'acceleratore è quella di sviluppare un test facile ed economico per il MA.

UsAgainstAlzheimer sta pianificando anche un rapporto di ricerca sulla pipeline di biomarcatori per il MA. Senza buoni biomarcatori, sarà una battaglia difficile convincere pagatori come Medicare o le compagnie assicurative a pagare per terapie a lungo termine che possono essere molto costose, senza diagnosi chiare e saggi prognostici per determinare se il paziente ha effettivamente bisogno dei farmaci o se sono efficaci.

Vradenburg è ottimista. "È un'intera serie di passaggi correlati, logicamente sequenziali, ognuno dei quali deve essere identificato e affrontato. Penso che stiamo sistemando le cose". UsAgainstAlzheimer's ha creato il proprio sistema di sperimentazione clinica chiamato Global Alzheimer’s Platform, che sta lavorando per accelerare la consegna dei farmaci, riducendo il tempo e il costo degli studi clinici per il MA.

Sta anche lavorando con i regolatori a livello globale per riconoscere che i farmaci per il MA non richiedono miglioramenti sia nella cognizione che nella funzione per essere approvati, perché i ricercatori stanno lavorando in popolazioni in cui non ci sono deficit cognitivi, il che significa che non c'è nulla da migliorare, almeno clinicamente. E come tale, i biomarcatori saranno sempre più importanti per le approvazioni di studi clinici.

UsAgainstAlzheimer's si concentra anche sulla ricerca sugli interventi sullo stile di vita: esercizio aerobico, dieta e altre attività che hanno dimostrato di avere un'azione positiva sulla prevenzione o il rallentamento della malattia. "Continueremo su questo", ha detto Vradenburg. "Ma è un diavolo di problema e un diavolo di malattia".