Esperienze e opinioni

Ricercatrice della Vertex Pharmaceuticals, che ha sviluppato il nuovo farmaco per la fibrosi cistica Kalydeco. Il farmaco è un salvavita per i pazienti che aiuta, ma può essere usato solo dal 5% dei 30.000 pazienti USA con la malattia, e il farmaco costa $ 300.000 all'anno. (Foto: AP)

Se c'è un sogno su come dovrebbe funzionare un nuovo farmaco, dovrebbe sembrare qualcosa di simile al Kalydeco. Nel 2012, la nuova pillola azzurra della Vertex Pharmaceuticals ha scosso il mondo della fibrosi cistica, una malattia fatale che colpisce 30.000 persone negli Stati Uniti. È più conosciuta perché attacca i polmoni, soffocando lentamente le sue vittime mentre colpisce altri organi; ma quando i pazienti hanno preso il farmaco nella fase sperimentale, alcuni hanno iniziato a riferire miglioramenti così enormi nella loro respirazione ed energia che sono riusciti a riprendere a correre, anche la maratona.

Il Kalydeco è emblematico della promessa dei nuovi approcci nello sviluppo di farmaci. Costruito sulla nuova comprensione di come un particolare difetto in un gene può interferire con il funzionamento del corpo, il farmaco punta delle proteine ​​cruciali all'interno delle cellule per mantenerle funzionali. "Il farmaco era così buono da spezzare il concetto di cecità [dello studio]", dice Bernard Munos (ricercatore senior di FasterCures, un gruppo di esperti del Milken Institute), il che significa che i risultati positivi del test erano così chiari che i pazienti e i medici potevano facilmente dire chi stava ricevendo il farmaco e chi riceveva il placebo.

Allo stesso tempo, il Kalydeco funge da ammonimento. Il gene che sta dietro la fibrosi cistica è stato identificato nei primi anni '90, ma ci sono voluti due decenni per tirare fuori un farmaco che potesse fare qualcosa al riguardo. Il costo del trattamento con il Kalydeco è sorprendentemente alto: circa $300 mila (€ 255.000) all'anno per paziente. E, cosa che fa riflettere di più, il Kalydeco aiuta molto solo circa il 5% dei pazienti affetti da fibrosi cistica. "I risultati per i pazienti che aiuta sono assolutamente spettacolari, ma quei pazienti sono solo un frammento della popolazione con la malattia", dice Munos. Se non hai mai sentito parlare del Kalydeco - e probabilmente è così - è perché questo farmaco, che costa al sistema sanitario americano quasi mezzo miliardo di dollari all'anno, attualmente aiuta meno di 2.000 pazienti americani.

Il sistema di sviluppo del farmaco che ha prodotto il Kalydeco è uno dei più grandi successi della medicina americana e uno dei nostri maggiori investimenti come società. Quando i leader americani parlano di "innovazione" nell'assistenza sanitaria, parlano in gran parte dello sviluppo di nuovi farmaci. I farmaci soggetti a prescrizione medica rappresentano già 1 dei 10 dollari spesi per l'assistenza sanitaria negli Stati Uniti, pari a oltre 300 miliardi di dollari all'anno e in grande ascesa. Lo sviluppo di farmaci gode di un ampio sostegno politico: il 21st Century Cures Act, una delle ultime grandi leggi bipartisan approvate dal Congresso, sta pompando altri $ 6,3 miliardi di nuovi finanziamenti per la ricerca, in gran parte nella caccia a queste medicine assolutamente necessarie.

Ma come l'America guarda direttamente alle più grandi sfide sanitarie del futuro, c'è motivo di temere che il sistema che abbiamo costruito possa non essere adeguato a ciò che sta di fronte a noi. Quando si tratta delle due malattie che potrebbero diventare i nostri più grandi assassini – il Morbo di Alzheimer (MA) e il diabete - i tassi di mortalità continuano inesorabilmente a salire, con poche soluzioni all'orizzonte. Ancora più allarmante, per molti esperti che guardano al futuro della salute a lungo termine dell'America, c’è che gli incentivi sembrano condurre verso altri farmaci come il Kalydeco, trattamenti costosi per piccoli gruppi di pazienti, piuttosto che verso medicine per affrontare i principali nuovi killer cronici. E se mai avranno successo contro queste malattie, i costi potrebbero essere così alti da minacciare la solvibilità dell'intero sistema sanitario americano.

Più di 5 milioni di americani soffrono di MA; 1 di noi ogni 3 finirà con avere l'MA o altre forme di demenza. Il diabete è al secondo posto nella lista sempre più preoccupante. Ci si aspetta che i numeri crescano rapidamente con l'invecchiamento della popolazione: costi estorti non solo ai pazienti, ma anche a un sistema sanitario e a famiglie che sopportano il carico di cure croniche a lungo termine. Come ti aspetteresti, ricercatori, finanziatori governativi e aziende farmaceutiche hanno provato a inventare nuovi farmaci per rispondere a questa crescente minaccia, ma senza risposte. In una relazione del 2017 del servizio di ricerca per l’industria EvaluatePharma, dei 20 farmaci più promettenti del futuro che stanno per entrare nel mercato, nessuno punta l'MA. L'unico che affronta il diabete è una versione più duratura di un farmaco esistente.

Non è per mancanza di tentativi. Dan Skovronsky, che sta assumendo il ruolo di capo della ricerca della Eli Lilly, sottolinea che la Lilly ha investito miliardi nell'MA da sola, senza alcun farmaco di successo da esibire per questa malattia. "L’MA e il diabete sono le malattie più significative e difficili che conosciamo", afferma Skovronsky. "Potrebbero essere necessari da cinque a venti anni per una svolta in entrambi".

Per come la vedono gli esperti, i macchinari esistenti per lo sviluppo di un farmaco e per la sua approvazione si sono provati inadeguati per malattie croniche complesse e dure che colpiscono decine di milioni di persone in modi che si dispiegano per decenni. Quello che questo macchinario fa bene è usare la biologia d'avanguardia per attaccare le malattie con meccanismi ben definiti di danno, malattie che, come la fibrosi cistica, tendono a colpire un numero relativamente piccolo di persone. Le intuizioni necessarie sull'MA e sul diabete non sono ancora emerse, dando poco su cui lavorare alle aziende farmaceutiche. Più di 350 farmaci candidati sono stati lanciati solo contro l’MA, e nessuno di loro ha funzionato bene negli studi sull'uomo.

Gratta un po' più a fondo, e gli enigmi dell'MA e del diabete cominciano ad assomigliare tanto a una sfida politica quanto a una scientifica. Con gli incentivi di oggi, l'industria farmaceutica ha creato un modello di business interessante su farmaci strettamente mirati come il Kalydeco. Le malattie più grandi, più torbide e più complesse come il diabete e l’MA richiedono un investimento molto più grande con poca fiducia che diventeranno prodotti corrispondentemente lucrativi o addirittura un qualsiasi prodotto.

Fortunatamente per la società, questo problema di incentivi disallineati può essere risolvibile. I finanziatori statali, con la collaborazione del mondo accademico e dell'industria farmaceutica, stanno ora cercando di iniettare denaro nella ricerca di base e creare nuovi tipi di alleanze che possano dare alle aziende farmaceutiche una scienza migliore con cui lavorare e ridurre il rischio dell'industria nel tentativo. Non è ancora chiaro se i nuovi sforzi saranno sufficienti per dare il via a una nuova generazione di scoperte promettenti, o quanto presto arriverà anche il più veloce dei nuovi farmaci. Ma potrebbero almeno indicare la via di ciò che sta lentamente ma sicuramente diventando un incubo nazionale per la salute.

Nel passato, l'industria del farmaco ha oscillato sui grandi obiettivi sociali e connessi. L'aspettativa di vita per le persone con HIV, una condanna a morte 30 anni fa, è ormai vicina all'ordinario. Le malattie cardiache e il cancro sono ancora i primi due killer, ma i rischi che pongono si stanno riducendo. La medicina ha ridotto di circa due terzi il tasso di mortalità per malattie cardiache dagli anni '70, grazie in parte ai farmaci che, tra gli altri benefici, abbassano il colesterolo e la pressione sanguigna. Anche il progresso contro il cancro è stato impressionante e continuo, in gran parte a causa dei progressi della chemioterapia sempre più guidati dall'intuizione genomica. I ranghi dei sopravvissuti al cancro sono raddoppiati negli ultimi 25 anni, e oggi due terzi di quelli con diagnosi di cancro possono aspettarsi di vivere almeno altri cinque anni.

Per l'MA e il diabete, le tendenze vanno dall'altra parte. Le stime attuali indicano che il 44% delle persone da 75 a 84 anni negli Stati Uniti hanno l’MA e che la malattia costa 236 miliardi di dollari al paese. Il numero di persone affette da MA dovrebbe triplicare per il 2050 a oltre 15 milioni; a quel punto, stanti le attuali tendenze, oltre 100 milioni di persone saranno caregiver non retribuiti per malati di MA e i costi annuali saliranno a oltre 700 miliardi di dollari. Si prevede che il numero di americani con diabete in piena crescita aumenterà della metà entro il 2030, raggiungendo più di 55 milioni, quando circa 400.000 persone moriranno ogni anno a causa della malattia e i costi annuali saranno aumentati a più di 600 miliardi di dollari.

Non c'è un buon modo per stimare i costi di tale devastazione sulla sofferenza e sulla qualità della vita, ma è difficile vedere come il danno non risulterebbe schiacciante per la società. L'emergere di trattamenti efficaci potrebbe far deragliare quel triste viaggio, ma oggi solo l'1,2% degli attuali grandi studi clinici sta testando un farmaco mirato all'MA o ad altre forme di demenza. Nel complesso, un quarto di tutti gli esperimenti, d'altra parte, stanno testando farmaci potenziali antitumorali. Questo perché lo sviluppo di farmaci antitumorali ha un modello praticabile: basarsi sulla ricerca di base per identificare specifici geni e proteine ​​correlati a specifici tipi di tumore di un certo tipo di cancro, arrivando con farmaci che interferiscono con le azioni di quei geni o proteine, e quindi testarli su pazienti che hanno quel tipo specifico di tumore, anche se tali pazienti potrebbero costituire solo una frazione della popolazione di pazienti che hanno quel tipo di cancro.

Il costo della fase finale del test umano, in genere la parte più costosa dello sviluppo di farmaci, per questo tipo di trattamento mirato al cancro può in genere essere di circa $ 20 milioni. Una prova simile per valutare l'efficacia del farmaco di MA sulla funzione cognitiva o di un farmaco per il diabete sulla salute a lungo termine può arrivare a 10 volte di più. Questo perché ci vuole un numero molto più grande di pazienti che rimangono nell’esperimento per un periodo di tempo molto più lungo per ottenere una risposta chiara. In altre parole, l'economia dello sviluppo del farmaco tende a lavorare contro l'industria farmaceutica continuando a gettare soldi proprio contro le malattie che feriscono la maggior parte delle persone. "Portare un farmaco attraverso studi clinici per l'approvazione della FDA costa tra $ 1,4 e $ 2,6 miliardi", dice Philip Smith, vicedirettore della Divisione Diabete, Endocrinologia e Malattie Metaboliche dei National Institutes of Health. "Non solo il tasso di fallimento dei candidati ha attraversato il tetto, ma sta avvenendo nei test umani della fase avanzata", cioè, negli esperimenti più grandi e costosi. Questo è vero per i farmaci della maggior parte delle malattie, ma Smith nota che il problema è molto peggiore per le malattie più complesse.

Un raggio di speranza è l'idea che il modello del Kalydeco - farmaci più mirati per un piccolo segmento di persone - possa essere applicato a grandi malattie come l'MA. Le compagnie farmaceutiche stanno iniziando a pensare in termini di ‘stratificazione’ delle popolazioni di pazienti anche per malattie diffuse, basate sull'identificazione di diverse versioni delle malattie o su come progrediscono in diversi pazienti. In questo modo, i candidati e le sperimentazioni sui farmaci possono essere focalizzati su un problema definito più chiaramente con un obiettivo potenzialmente più chiaro, che porta a studi clinici più piccoli. Questa è la storia dietro i recenti progressi contro il cancro, che la medicina non attacca più come una malattia, ma come una vasta gamma di tipi di tumore e gruppi di pazienti.

L'MA e il diabete possono essere suddivisi in modi che rendono più facile trovare farmaci promettenti? La risposta sembra essere sì. "Probabilmente ci sono mutazioni genetiche per queste malattie che potrebbero dare a un farmaco più probabilità di funzionare su un minor numero di pazienti che hanno la mutazione", dice Paula Bates, ricercatrice dell’Institute for Molecular Diversity and Drug Design dell'Università di Louisville, che lavora a stretto contatto con l'industria farmaceutica. "Alcune delle immunoterapie tumorali sembravano non funzionare sui pazienti per molto tempo, finché qualcuno non ha trovato una serie di pazienti su cui una delle terapie ha funzionato".

Ma c'è un inconveniente nell'applicare l'approccio di stratificazione del paziente all'MA e al diabete. Laddove gli sviluppatori del Kalydeco sono stati in grado di puntare un singolo gene ben noto e i ricercatori sul cancro possono mirare i processi cellulari molto stretti in un sottotipo di tumore, l'MA sembra emergere dalle interazioni estremamente complesse di intere reti di geni e fattori ambientali, pochi componenti dei quali sono stati identificati chiaramente e che probabilmente variano da paziente a paziente. Questi fattori suggeriscono che qualsiasi farmaco che alla fine si rivela utile potrebbe funzionare solo su una percentuale ancora più piccola di pazienti rispetto al Kalydeco. "Vorremmo tutti inventare un farmaco che funzioni su tutti", afferma Matthias von Herrath, che dirige i centri di ricerca sul diabete dell'azienda farmaceutica Novo Nordisk e l'Istituto La Jolla. "Potrebbe non essere possibile".

Alcuni stanno già parlando dell'MA come di un insieme di malattie piuttosto che un singolo problema distinto. "L'MA è un mix di patologie", afferma Serge Gauthier, che dirige la ricerca sull'MA presso il Center for Studies in Aging della McGill University di Montreal. "Abbiamo bisogno di provare a trattarlo non con un singolo farmaco, ma con diversi farmaci che mirano ad attività specifiche della malattia nel cervello del paziente". Le prove che metteranno alla prova i candidati all’MA sul 10% dei pazienti che hanno una particolare coppia di geni che sembrano legati a una particolare variante della malattia sono già in fase di pianificazione, dice Gauthier. Se questi test più ristretti per la popolazione di pazienti produrranno risultati incoraggianti, aggiunge, le aziende farmaceutiche potrebbero dare un nuovo sguardo ad alcuni dei candidati precedentemente testati che hanno fallito in gruppi più numerosi di pazienti e prendere in considerazione una nuova sperimentazione su gruppi di individui filtrati più attentamente.

Lo stesso ragionamento sta conquistando le strategie per lo sviluppo di farmaci per il diabete, per le quali l'attenzione si è sempre concentrata sulla componente più facilmente osservabile della malattia: il controllo dei livelli di glucosio nel sangue. "Abbiamo trattato il diabete come se fosse una singola malattia dei livelli di glucosio", dice Smith dei NIH. "Ora è chiaro per noi che è una raccolta complessa di potenziali percorsi patologici che condividono un percorso finale comune del glucosio: trattare questi percorsi diversi con lo stesso approccio è illogico".

Il gruppo dei NIH di Smith sta ora cercando prove che alcuni pazienti possono avere rischi genetici specifici per una delle quattro diverse versioni del diabete. "Questo potrebbe aiutare a far salire il tasso di successi per lo sviluppo di farmaci", dice Smith. In questo modo, il gruppo potrebbe servire come modello per capire come i ricercatori governativi e accademici possono aiutare a posizionare meglio le aziende farmaceutiche per seguire la nuova pista dei pazienti stratificati nella ricerca di farmaci efficaci per l'MA e il diabete.

Una vasta gamma di esperti afferma che il nuovo sforzo per trovare farmaci che forniscano risultati migliori ai sottogruppi di pazienti affetti da MA e diabete potrebbe produrre risultati, anche se i risultati sono ancora lontani. Ma affrontare la sfida di queste due malattie con nuovi farmaci non significa solo inventare qualcosa che funzioni. È ancora una questione di soldi. "Un farmaco non accessibile ai pazienti a causa dei costi non è migliore per quei pazienti rispetto a un farmaco che non è stato scoperto", afferma Marc-André Gagnon, ricercatore di politica farmaceutica alla Carleton University in Ontario, Canada.

Mentre il modello di ricerca dell'industria farmaceutica si è spostato dalla ricerca di farmaci per curare 10 milioni di persone a farmaci che ne curano 10.000, anche il suo modello di determinazione dei prezzi si è spostato, come testimonia il costo di $ 300.000 l'anno del Kalydeco. La politica degli Stati Uniti ha esacerbato il problema dei costi, afferma Gagnon, fornendo alle società farmaceutiche sovvenzioni, agevolazioni fiscali e protezione extra del brevetto per introdurre farmaci che affrontano disturbi che colpiscono un numero relativamente piccolo di pazienti o i cosiddetti farmaci orfani. In combinazione con i nuovi strumenti che rendono più facile puntare i farmaci su sottoinsiemi di pazienti basati su differenze genetiche e una capacità di addebitare prezzi enormi per i farmaci risultanti, gli incentivi per farmaci orfani hanno aiutato a spingere le aziende farmaceutiche ad abbracciare il modello dello sviluppo di medicine mirate.

Il sistema è stato in grado di sostenere gli alti costi dei farmaci come il Kalydeco perché i numeri dei pazienti sono così piccoli. "Ma se le medicine per le grandi malattie arrivano con questi alti prezzi, l'intero sistema di rimborso diventerà insostenibile", afferma Gagnon. "Non ci sono abbastanza soldi nella banca sanitaria per dare il farmaco a quei prezzi a tutti coloro che ne avranno bisogno", dice Munos del Milken Institute.

Ancora peggio, c'è il rischio che le compagnie farmaceutiche tirino fuori farmaci super-cari e strettamente focalizzati che funzionano solo un po' meglio dei farmaci convenzionali. Uno studio recente apparso nella rivista medica BMJ ha concluso che circa la metà di tutti i nuovi farmaci antitumorali sono arrivati con enormi cartellini dei prezzi, ma hanno fornito solo benefici marginali rispetto a farmaci molto meno costosi. Ciò significa che il sistema sanitario finirà per pagare decine o addirittura centinaia di milioni di dollari in più per dei benefici molto piccoli ai pazienti. La maggior parte dei paesi europei ha meccanismi per impedire il pagamento di quel tipo di minuscolo ritorno dell'investimento sulla salute. La Francia, ad esempio, vincola il pagamento del trattamento a un singolo paziente all’aiuto effettivo del trattamento stesso. Nel Regno Unito, che assume un approccio ancora più fermo al problema, il sistema sanitario gestito dal governo rifiuta di approvare il rimborso per i farmaci che non possono dimostrare buoni ritorni clinici in relazione al prezzo.

Ma gli Stati Uniti non hanno un meccanismo nazionale per controllare i prezzi dei farmaci. Pagatori come le compagnie assicurative, i datori di lavoro e Medicare possono rifiutarsi di rimborsare farmaci eccessivamente costosi, naturalmente. Il problema è che i pazienti americani non la prendono bene di sentirsi dire che non possono avere l'ultimo e più grande farmaco, vedendo come problema di qualcun altro un qualsiasi costo diverso dai premi assicurativi che pagano mensilmente. Austin Frakt, economista sanitario all'Università di Harvard e di Boston e consulente del Dipartimento Affari dei Veterani sui prezzi dei farmaci, nota che quando si tengono riunioni pubbliche per esaminare la politica di pagamento delle medicine del VA, spesso si presentano i gruppi di pazienti per difendere i prezzi alti dei farmaci. "Sono preoccupati che qualsiasi influenza al ribasso sui prezzi, come le restrizioni sul rimborso, significherà che per le loro malattie non saranno sviluppati farmaci", spiega.

Finora, è stato più facile per gli assicuratori e il governo continuare a dire "sì" ai farmaci costosi che apportano nuovi benefici limitati, piuttosto che sfidare il fuoco politico di dire "no" ai pazienti morenti e alle loro famiglie. Quella dinamica potrebbe non sopravvivere. Se una serie di nuovi farmaci contro l’MA e il diabete che sono collettivamente efficaci su milioni di persone apparirà con prezzi altissimi, la società potrebbe dover affrontare una scelta difficile: razionare il trattamento, fallire rendendolo disponibile a tutti o controllare i prezzi in un modo che rende non redditizio lo sviluppo di farmaci e quindi probabilmente da chiuderlo.

C'è un modo per evitare questo vincolo: aiutare a ridurre i costi di sviluppo in modo che i nuovi farmaci possano essere immessi a un prezzo più ragionevole. Potrebbe essere la nostra unica via d'uscita da una catastrofe sanitaria, motivo per cui i politici, i NIH, le università e le aziende farmaceutiche stanno adottando tutte le strategie per farlo accadere. Lo sforzo ruota in gran parte attorno alla ricerca di biomarcatori migliori per le due malattie - cioè, indicatori biologici nei pazienti che possono essere facilmente misurati e che forniscono indicatori precoci se un farmaco sperimentale sta effettivamente facendo qualcosa per aiutare il paziente. Un buon biomarcatore può ridurre drasticamente la necessità di sperimentazioni massicce, di lunga durata e super-care, offrendo ai ricercatori una risposta rapida, facilmente misurabile e affidabile alla domanda di base: "Questo farmaco funziona?" Può anche fornire ai ricercatori di base indizi su quali siano le strade di ricerca più idonee a dare risultati, evitando vicoli ciechi e accelerando le prime fasi di sviluppo.

Nell'MA, i ricercatori hanno cercato di giudicare l'efficacia dei farmaci sperimentali valutando il modo in cui il farmaco influenza il declino cognitivo nei pazienti, ad esempio somministrando ai pazienti test di memoria. Il problema è che la maggior parte degli esperti ora ritiene che nel momento in cui il declino cognitivo è sufficientemente avanzato da essere chiaramente rilevato attraverso test di memoria, si è chiusa da tempo qualsiasi finestra per colpire il cervello con un farmaco capace di allontanare la malattia, probabilmente da due o più decenni. I ricercatori possono somministrare il farmaco alle persone prima nel corso della vita, prima che i sintomi si manifestino, ma potrebbero dover attendere 20 o 30 anni per scoprire se il farmaco ha funzionato, o anche se un soggetto sottoposto a test contrae l'MA.

Ciò di cui i ricercatori hanno bisogno è un segnale biologico che possa indicare che un paziente sta sviluppando l’MA anni prima che si manifesti il ​​declino cognitivo e che possa misurare rapidamente se un farmaco sta rallentando il progresso della malattia. Sebbene le medicine che attaccano le placche cerebrali e le proteine ​​aggrovigliate che caratterizzano l'MA non abbiano funzionato finora nei pazienti con declino cognitivo, nota Skovronsky di Lilly, placche e grovigli potrebbero in effetti essere i biomarcatori giusti se possono essere valutati nei pazienti in pre-declino-cognitivo. Questo è stato difficile da fare in tempo reale perché la piena entità del danno, fino a poco tempo fa, poteva essere vista chiaramente solo in campioni di cervello prelevati dopo la morte del paziente. La Lilly è stata tra quelle che hanno sviluppato agenti chimici che possono permettere ai medici di localizzare meglio placche e grovigli nei pazienti viventi. "Ora possiamo iniziare a vedere chi ha le placche e quante, e chi ce l'ha in parti specifiche del cervello, e chi ha placche ma non ha ancora grovigli", dice Skovronsky. "Questo ci dà gli strumenti per arruolare i pazienti giusti nel corso della malattia e poi vedere se un farmaco funziona".

Anche l’infiammazione del cervello e segni di piccoli ictus possono rivelarsi utili biomarcatori, almeno per alcuni gruppi di pazienti. Gauthier della McGill University dice che i futuri esperimenti di farmaci per l'MA potrebbero sottoporre a screening i pazienti tramite scansione cerebrale e test del liquido spinale, nonché scansione di placche e grovigli, in modo da includere solo quelli il cui cervello mostra segni di una particolare combinazione di tutti questi marcatori.

Nel diabete, medici e ricercatori hanno fatto affidamento sui livelli di glucosio nel sangue come biomarcatore, ma questo non si è dimostrato affidabile per dire se un farmaco esclude danni successivi agli organi, come malattie cardiache e cecità o morte precoce. "È chiaro che abbiamo bisogno di farmaci che non riducano solo il glucosio, ma che riducano le complicazioni del diabete", afferma Smith. "Ora stiamo anche esaminando biomarcatori per cardiopatie, malattie renali e altre complicazioni, così possiamo vedere se un farmaco sta davvero coinvolgendo gli obiettivi giusti". Una volta identificati i biomarcatori più utili, aggiunge Smith, questi possono essere arruolati per aiutare i ricercatori a trovare geni specifici che potrebbero essere associati a un determinato modello di indicazioni del biomarcatore. Le prove possono quindi essere focalizzate su pazienti con quei geni, una strategia che dovrebbe funzionare per entrambe le malattie.

Con i biomarcatori che forniscono indicazioni più rapide e chiare sull'efficacia dei farmaci sui pazienti prima nel decorso della malattia, le aziende farmaceutiche dovrebbero in teoria ottenere risultati più rapidi e chiari con meno prove su un numero minore di pazienti, forse centinaia invece delle solite migliaia. Ciò potrebbe significare che ci sono buone probabilità che possano essere sviluppati migliori farmaci, più rapidamente a costi inferiori.

Ciò lascia il mondo dello sviluppo di farmaci con una grande domanda: chi farà il lavoro necessario per trovare biomarcatori migliori? È una domanda stimolante perché i biomarcatori possono cadere nel divario tra gli investimenti prodotti dalle aziende farmaceutiche e le domande di biologia di base su cui i ricercatori accademici tendono a concentrarsi. Per colmare questa lacuna occorre trovare un modo per connettere meglio il mondo accademico e quello farmaceutico. "Richiede un cambiamento strutturale nel modo in cui facciamo lo sviluppo di farmaci", afferma Skovronsky.

La soluzione è multiforme. Dal punto di vista accademico, i ricercatori hanno bisogno di maggiore interesse e incentivi nel fornire idee utili allo sviluppo di farmaci. E dal punto di vista farmaceutico, le aziende devono superare la loro fissazione solo su quelle idee e approcci che possono tenere lontano dai concorrenti fin da subito con i brevetti, liberandoli per una maggiore collaborazione con il mondo accademico, il governo e l'altro.

Presso l'Università di Louisville, Bates gestisce il centro di valutazione e commercializzazione della ricerca, uno dei numerosi centri finanziati dai NIH, progettato per spingere i ricercatori accademici a collaborazioni più strette con l'industria farmaceutica e altre industrie legate all'assistenza sanitaria. "Forniamo molte indicazioni su come operano l'industria, il mercato e la FDA", spiega. "Forniamo finanziamenti per studi di prova-di-concetto, per incoraggiare i ricercatori a scoprire più rapidamente possibile se il loro lavoro potrebbe portare a un prodotto redditizio e, in tal caso, come ottenerlo più rapidamente nel percorso di sviluppo".

Per promuovere la collaborazione in modo ancora più ampio, i NIH hanno definito le collaborazioni accelerate sui medicinali (“Accelerating Medicines Partnerships-AMP“) sia per l'MA che per il diabete. I programmi AMP finanziano consorzi con ricercatori industriali, governativi e accademici incaricati di presentare elenchi di nuovi candidati per biomarcatori e bersagli farmacologici. Richard Hodes, direttore del National Institute on Aging, la cui divisione ospita il programma AMP di MA, afferma che gli investigatori del consorzio stanno esaminando il tessuto cerebrale, i genomi, l'espressione delle proteine ​​e le vie metaboliche e stanno applicando strumenti bioinformatici ad alta potenza ai dati per identificare i migliori candidati. Anche se è troppo presto per valutare i risultati, c'è eccitazione tra i ricercatori e l'industria che lo sforzo genererà informazioni criticamente utili. "È abbastanza raro avere quel tipo di collaborazione dal livello più elementare fino agli studi preclinici", dice Hodes. È inusuale anche, aggiunge, il livello di condivisione delle informazioni tra le aziende farmaceutiche, che hanno dimostrato di voler mettere da parte gli interessi competitivi almeno nella fase preclinica. La stessa cosa sta succedendo con il programma AMP per il diabete, dice Smith, la cui divisione NIH gestisce il consorzio.

Von Herrath di Novo Nordisk riferisce un altro cambio del settore: coinvolgere i pazienti per contribuire a dare forma alla caccia ai farmaci. "Vogliamo scoprire in anticipo ciò che ritengono possa costituire un risultato perfetto per loro", afferma von Herrath. "Se non li coinvolgiamo subito, rischiamo di arrivare a una soluzione che non dà loro quello che vogliono, il che significa che alla fine il farmaco sarà assunto poco dal paziente", un problema enorme nell’assistenza sanitaria in questo momento, che stima di aggiungere fino a 300 miliardi di dollari all'anno ai costi dell'assistenza sanitaria negli Stati Uniti. Nel caso del diabete, afferma von Herrath, i pazienti con la malattia hanno riferito al loro gruppo che vogliono un farmaco che evita loro di preoccuparsi dei livelli di glucosio per almeno tre anni. "Sapere ciò sta influenzando la nostra scelta di obiettivi", dice.

Anche se tutti questi sforzi sono utili per ridurre i costi di sviluppo di nuove generazioni di farmaci efficaci contro l'MA e il diabete, è probabile che il costo per il sistema sanitario di fornirli a decine di milioni di pazienti sarà ancora sconcertante. Ma rendere tali alti costi aggiuntivi un obiettivo politico importante sarebbe un errore, afferma Kenneth Thorpe, che dirige il dipartimento di politica e gestione sanitaria della Emory University, nonché la collaborazione per la lotta alle malattie croniche. Questi costi dei farmaci possono essere scoraggianti, dice, ma se i farmaci sono efficaci, è probabile che si ripaghino, e anche di più, riducendo i costi di altri tipi di cure per i malati di MA e diabete, e specialmente i loro ricoveri in ospedale.

"Il 90% della spesa medica negli Stati Uniti è correlata alla prevalenza delle malattie croniche", osserva. "Invece di fissare prezzi elevati dei farmaci, dobbiamo pensare in termini di spesa totale per paziente". Cita uno studio dei pazienti di Medicare con più malattie croniche, che ha scoperto che ogni dollaro speso per un farmaco che ha aiutato a gestire una delle malattie ha restituito $ 1,80 in riduzione di altri costi di cura.

Se così fosse, sarebbe più sensato essere preoccupati per il sottoutilizzo rispetto alla spesa eccessiva per i farmaci contro l’MA e il diabete. Ma mentre accettare enormi cartellini dei prezzi per una nuova generazione di farmaci più efficaci potrebbe essere un compromesso ragionevole, cresce la necessità di una politica volta ad assicurare il massimo beneficio possibile con le malattie che colpiscono più di tutti noi. Vogliamo che l'industria sia premiata per l'impatto sulla salute, non per avere modi più intelligenti di aumentare i profitti. Per ora, almeno, preoccuparsi dei costi di una nuova generazione di farmaci che sono efficaci contro l'MA e il diabete è un problema che tutti dovremmo sperare di affrontare - e prima è, meglio è, considerando l'alternativa.