Ricerche

I neuroni che fanno parte di un circuito di memoria sono tra le prime cellule cerebrali a mostrare segni di neurodegenerazione nell'Alzheimer.

Area in cui si trovano neuroni vulnerabili all'Alzheimer, una parte dell'ipotalamo chiamata corpo mammillare (verde). Fonte: MIT

La neurodegenerazione, o la graduale perdita della funzione dei neuroni, è una delle caratteristiche chiave del morbo di Alzheimer (MA). Tuttavia, non influisce allo stesso modo su tutte le parti del cervello. Una delle prime regioni cerebrali a mostrare la neurodegenerazione nel MA è una parte dell'ipotalamo chiamata 'corpo mammillare'.

In un nuovo studio, i ricercatori del MIT di Boston hanno identificato un sottoinsieme di neuroni all'interno di questo corpo che sono più suscettibili alla neurodegenerazione e all'iperattività. Hanno anche scoperto che questo danno porta al deterioramento della memoria. I risultati suggeriscono che questa regione può contribuire ad alcuni dei primi sintomi del MA, rendendola un buon obiettivo per potenziali nuovi farmaci che curano la malattia, affermano i ricercatori.

"È affascinante che solo i neuroni del corpo mammillare laterale, non quelli nel corpo mammillare mediale, diventino iperattivi e subiscano la neurodegenerazione nel MA", afferma Li-Huei Tsai, direttrice del Picower Institute for Learning and Memory e autrice senior dello studio.

Nella ricerca sui topi, gli autori hanno dimostrato di poter invertire il deterioramento della memoria causato dall'iperattività e dalla neurodegenerazione nei neuroni del corpo mammillare, trattandoli con un farmaco che ora viene usato per l'epilessia. Mitchell Murdock e gli ex postdottorato del MIT Wen-Chin (Brian) Huang e Zhuyu (Verna) Peng sono primi autori dello studio, pubblicato su Science Translational Medicine.

Predisposizione alla degenerazione

Man mano che il MA avanza, la neurodegenerazione aumenta, insieme all'accumulo di placche amiloide-beta e di proteine tau mal ripiegate, che formano grovigli nel cervello. Una domanda che rimane irrisolta è se questa neurodegenerazione colpisce indiscriminatamente tutti i neuroni, o se alcuni tipi sono più sensibili.

"Se potessimo identificare le proprietà molecolari specifiche delle classi di neuroni che sono predisposte alla disfunzione e alla degenerazione, allora avremmo una migliore comprensione della neurodegenerazione", afferma Murdock. "Ciò è clinicamente importante perché potremmo trovare il modo di colpire terapeuticamente queste popolazioni vulnerabili e potenzialmente ritardare l'insorgenza del declino cognitivo".

In uno studio del 2019 che aveva usato topi modello di MA, la Tsai, Huang e altri hanno scoperto che i corpi mammillari - una coppia di strutture presenti sulla parte inferiore e destra dell'ipotalamo - avevano la più alta densità di amiloide-beta. Questi corpi sono noti per essere coinvolti nella memoria, ma non conosciamo il loro ruolo esatto nella memoria normale e nel MA.

Per saperne di più sulla funzione del corpo mammillare, i ricercatori hanno usato il sequenziamento dell'RNA a singola cellula, che può rivelare i geni che sono attivi all'interno di diversi tipi di cellule in un campione di tessuto. Con questo approccio, i ricercatori hanno identificato due popolazioni principali di neuroni: una nel corpo mammillare mediale e l'altra nel corpo mammillare laterale. Nei neuroni laterali, i geni legati all'attività sinaptica erano molto espressi e i ricercatori hanno anche scoperto che questi neuroni avevano tassi di sparo più alti rispetto ai neuroni del corpo mammillare mediale.

Sulla base di tali differenze, i ricercatori si sono chiesti se i neuroni laterali potessero essere più suscettibili al MA. Per chiarirlo, hanno studiato topi modello con 5 mutazioni genetiche legate al MA umano ad esordio precoce. I ricercatori hanno scoperto che questi topi hanno molta più iperattività nei neuroni del corpo mammillare laterale rispetto ai topi sani. Tuttavia, i neuroni del corpo mammillare mediale nei topi sani e in quelli modello di MA non hanno mostrato tali differenze.

I ricercatori hanno scoperto che questa iperattività è emersa molto presto - circa a 2 mesi di età (l'equivalente di un giovane adulto umano), prima che le placche di amiloide iniziassero a svilupparsi. I neuroni laterali sono diventati ancora più iperattivi quando i topi sono invecchiati e questi neuroni erano anche più suscettibili alla neurodegenerazione rispetto ai neuroni mediali.

"Pensiamo che l'iperattività sia correlata alla disfunzione nei circuiti di memoria e che sia anche correlata a una progressione cellulare che potrebbe portare alla morte neuronale", afferma Murdock.

I topi modello di MA hanno mostrato disabilità nella formazione di nuovi ricordi, ma quando i ricercatori hanno trattato i topi con un farmaco che riduce l'iperattività neuronale, le loro prestazioni sui compiti di memoria sono state significativamente migliori. Questo farmaco, chiamato levetiracetam, è usato per trattare le convulsioni epilettiche e si sta anche studiando clinicamente per trattare l'attività epilettiforme - ipereccitabilità nella corteccia, che aumenta il rischio di convulsioni - nei pazienti di MA.

Confronto tra topi e umani

I ricercatori hanno anche studiato tessuti cerebrali umani del Religious Orders Study/Memory and Aging Project (ROSMAP), uno studio longitudinale che dal 1994 monitora i problemi di memoria, motori e di altro tipo legati all'età negli anziani. Attraverso il sequenziamento dell'RNA a singola cellula del tessuto del corpo mammillare di persone con e senza MA, i ricercatori hanno individuato 2 gruppi di neuroni che corrispondono a quelli del corpo mammillare laterale e mediale dei topi.

Come negli studi sui topi, i ricercatori hanno trovato firme di iperattività anche nei corpi mammillari laterali dei campioni di tessuto di MA, che comprendono la sovraespressione di geni che codificano i canali di potassio e sodio. In quei campioni, hanno trovato pure livelli più elevati di neurodegenerazione nel gruppo dei neuroni laterali, rispetto ai mediali.

Altri studi sui pazienti di MA hanno riscontrato una perdita di volume del corpo mammillare all'inizio della malattia, insieme alla deposizione di placche e ad alterazioni della struttura sinaptica. Tutti questi risultati suggeriscono che il corpo mammillare potrebbe essere un buon obiettivo per potenziali farmaci atti a rallentare la progressione del MA, affermano i ricercatori.

Il laboratorio della Tsai sta ora lavorando per definire ulteriormente come i neuroni laterali del corpo mammillare sono collegati ad altre parti del cervello, e capire come forma i circuiti di memoria. I ricercatori sperano anche di spiegare quali proprietà dei neuroni laterali del corpo mammillare li rendono più vulnerabili alla neurodegenerazione e alla deposizione di amiloide.