Ricerche

Uno studio recente ha riferito che il sildenafil, venduto con il marchio Viagra, e altri medicinali dello stesso gruppo chiamati 'inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5' possono ridurre il rischio di morbo di Alzheimer (MA). Ma altre ricerche non hanno trovato alcun effetto.

Perché l'immagine non è chiara? E cosa si può concludere sul fatto che farmaci come il sildenafil riducono il rischio di MA se la ricerca disponibile ha risultati contraddittori?

La demenza è stata descritta come una pandemia globale. Nel 2022, è stata la prima causa di morte in Inghilterra e Galles. Il MA è la forma più comune di demenza e l'attuale trattamento è con inibitori dell'acetilcolinesterasi come donepezil (venduto come Aricept) e memantina. Questi farmaci possono alleviare i sintomi del MA ma non hanno alcun effetto sul processo sottostante della malattia.

Attualmente sono in fase di sviluppo 28 trattamenti potenzialmente modificanti la malattia, e uno (lecanemab) è stato autorizzato di recente negli Stati Uniti, in Cina e Giappone. Tuttavia, il lecanemab e il farmaco relativo donanemab, che probabilmente sarà disponibile a breve, hanno un effetto limitato e semplicemente rallentano qualsiasi declino dei sintomi.

Ci sono anche problemi importanti di sicurezza su questi farmaci, relativi al sanguinamento e al gonfiore cerebrale. C'è quindi un bisogno urgente di nuovi trattamenti efficaci e sicuri.

Farmaci riproposti: più economici e più veloci?

Un'alternativa al lungo e costoso processo di scoperta di nuovi medicinali è il loro cambio d'uso. Questo avviene quando farmaci o terapie esistenti vengono usati per condizioni mediche alternative. Lo studio più recente nel Regno Unito sul legame tra inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (avanafil, sildenafil, tadalafil e vardenafil) e il MA ha scoperto che sono associati a una riduzione del 18% del rischio di diagnosi di MA.

Ma due studi statunitensi osservazionali precedenti hanno avuto risultati diversi. Uno di questi studi non ha trovato alcun legame tra l'uso di inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 e lo sviluppo di MA. L'altro ha scoperto che il sildenafil si è collegato a un rischio ridotto del 69% di malattia, significativamente più alto rispetto all'ultima scoperta del 18%.

Allora perché la variabilità nei risultati? La risposta potrebbe essere nel modo in cui sono stati progettati i diversi studi. Erano tutti studi osservazionali, che hanno comportato il monitoraggio di un gran numero di pazienti nel tempo per vedere se sviluppavano il MA e se stavano assumendo il farmaco. Tuttavia, i tre studi hanno usato database diversi: USA Insurance, USA Medicare Fee-for-Service e registrazioni dei medici di base del Regno Unito.

Variabili confondenti

Gli studi osservazionali sono generalmente progettati per considerare altri fattori che potrebbero influenzare i risultati. Ad esempio, il motivo per cui a qualcuno è stato prescritto un farmaco potrebbe influenzare la probabilità che si avveri l'evento che si sta monitorando.

Pertanto, gli studi devono controllare le devianze e le variabili confondenti. Questi sono fattori individualmente correlati sia al farmaco che all'esito. Potrebbero spiegare perché sembra esserci un'associazione tra il farmaco e il risultato quando non c'è, in realtà, nessun collegamento. Ad esempio, il QI dei bambini è associato all'altezza. Ma la variabile confondente è l'età: man mano che i bambini crescono, diventano sia più alti che più brillanti.

Tutti gli studi che esplorano il legame tra inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 e MA hanno usato tecniche avanzate per cercare di controllare l'impatto potenziale delle variabili confondenti. Ma potevano usare solo ciò che era registrato nei dati. Ad esempio, con lo studio Medicare, è stato possibile controllare potenziali segni di fragilità e sintomi comportamentali, mentre con lo studio del Regno Unito, si è potuto controllare stato socioeconomico, uso di alcol, pressione sanguigna e indice di massa corporea.

Un problema degli studi osservazionali è che presumono che i partecipanti abbiano preso il farmaco come prescritto, il che potrebbe non essere corretto. Gli studi statunitensi hanno almeno confermato che il farmaco è stato ritirato dalla farmacia, mentre questo passaggio non era noto nello studio del Regno Unito.

Un altro problema è che i farmaci potrebbero non essere sempre registrati su questi database; ad esempio, nel Regno Unito potrebbero non essere state incluse nei dati le prescrizioni private del sildenafil. Inoltre, la diagnosi di demenza potrebbe non essere registrata accuratamente sui database elettronici.

Molteplici ragioni per risultati diversi

Ci sono altre ragioni per i risultati diversi degli studi. I ricercatori hanno selezionato determinate popolazioni e farmaci di confronto per aiutarli a capire se un effetto sul rischio di MA era correlato al medicinale o a una variabile confondente.

La dose di inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 varia a seconda di ciò che viene trattato. Lo studio degli Stati Uniti 2022 includeva solo uomini e donne con ipertensione polmonare. Lo studio del Regno Unito aveva solo uomini con disfunzione erettile, mentre quello degli Stati Uniti del 2021 includeva entrambi i generi ed entrambe le condizioni. Poiché la dose è diversa per condizioni diverse, non possiamo confrontare la dose tra gli studi.

Ci sono anche ulteriori fattori che potrebbero aiutare a spiegare la differenza nei risultati tra gli studi. Innanzitutto, il farmaco studiato non era lo stesso in tutti e tre. Nello studio degli Stati Uniti del 2021, tutti i partecipanti hanno ricevuto il sildenafil, mentre nello studio del Regno Unito e lo studio USA 2022, circa il 25% ha ricevuto altri inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5.

In secondo luogo, la durata del periodo di studio varia. Questo è un fattore importante da considerare perché il MA potrebbe richiedere del tempo per svilupparsi. Ad esempio, la malattia viene diagnosticata prevalentemente dopo i 65 anni, quindi se un partecipante aveva solo 40 anni all'ingresso allo studio, è molto improbabile che abbia una diagnosi durante il tempo dello studio, anche se segue le persone per molto tempo.

Abbiamo bisogno di un nuovo trattamento per il MA. Gli studi osservazionali possono identificare possibili collegamenti tra farmaci ed esiti e l'ultimo studio aumenta le prove che farmaci come il sildenafil potrebbero proteggere dal MA. Ma per avere prove chiare che il sildenafil e i farmaci correlati sono efficaci nel ridurre il rischio di demenza, sono necessari studi clinici [=sulle persone].