Ricerche

Ricercatori della Columbia University di New York hanno scoperto una variante genetica che riduce fino del 70% le probabilità di sviluppare il morbo di Alzheimer (MA) e potrebbe proteggere migliaia di persone dalla malattia.

La scoperta della variante protettiva, che sembra espellere le forme tossiche di amiloide fuori dal cervello, attraversando la barriera emato-encefalica, conferma le evidenze emergenti che i vasi sanguigni del cervello hanno un ruolo importante nel MA e potrebbe indicare una nuova direzione nello sviluppo di terapie.

"Il MA può iniziare con i depositi di amiloide nel cervello, ma le manifestazioni della malattia sono il risultato di cambiamenti che si verificano dopo la comparsa dei depositi", afferma Caghan Kizil PhD, coautore dello studio che ha identificato la variante, e professore associato di scienze neurologiche alla Columbia University. "I nostri risultati suggeriscono che alcuni di questi cambiamenti si verificano nella vascolarizzazione del cervello e che potremmo riuscire a sviluppare nuovi tipi di terapie che imitano l'effetto protettivo del gene per prevenire o trattare la malattia".

Obiettivo attraente per un farmaco?

La variante protettiva identificata dallo studio è presente in un gene che produce fibronectina, una componente della barriera emato-encefalica, il rivestimento che circonda i vasi sanguigni del cervello controllando il movimento di sostanze dentro e fuori dal cervello.

La fibronectina è generalmente presente nella barriera emato-encefalica in quantità minime, ma è in grandi quantità nelle persone con MA. La variante identificata nel gene della fibronectina sembra proteggere dal MA prevenendo l'accumulo eccessivo di fibronectina nella barriera emato-encefalica.

"È un caso classico di troppo di una cosa buona", afferma Kizil. "Ci ha fatto pensare che l'eccesso di fibronectina potrebbe impedire la pulizia dei depositi di amiloide dal cervello".

I ricercatori hanno confermato quell'ipotesi nei pesce-zebra modello di MA e hanno in atto ulteriori studi sui topi. Hanno anche scoperto che la riduzione della fibronectina negli animali ha aumentato l'eliminazione di amiloide e ha migliorato altri danni causati dal MA.

"Questi risultati ci hanno dato l'idea che una terapia che punta la fibronectina, e imita la variante protettiva, potrebbe costituire una forte difesa contro la malattia nelle persone", afferma il coautore dello studio Richard Mayeux MD, presidente di neurologia e professore di neurologia, psichiatria ed epidemiologia.

I nuovi trattamenti per il MA puntano direttamente i depositi amiloidi e sono molto efficienti nel rimuovere i depositi attraverso il sistema immunitario. Tuttavia, la semplice rimozione dei depositi in questo modo non migliora i sintomi, né ripara altri danni.

"Potremmo aver bisogno di iniziare a eliminare l'amiloide molto prima e pensiamo che possa essere fatto attraverso il flusso sanguigno", aggiunge Mayeux. "Ecco perché siamo entusiasti della scoperta di questa variante nella fibronectina, che potrebbe essere un buon obiettivo per lo sviluppo di farmaci".

Il gene protettivo è stato trovato nelle persone resistenti al MA

I ricercatori hanno scoperto la variante protettiva nelle persone che non hanno mai sviluppato sintomi, ma che avevano ereditato la forma E4 del gene ApoE, che aumenta significativamente il rischio di MA.

"Queste persone resilienti possono dirci molto sulla malattia e quali fattori genetici e non genetici potrebbero dare protezione", afferma il coautore senior Badri N. Vardarajan PhD, assistente professore di scienze neurologiche, esperto nell'uso di approcci computazionali per scoprire i geni del MA. "Abbiamo ipotizzato che queste persone resilienti possano avere varianti genetiche che le proteggono dall'ApoEe4".

Per trovare mutazioni protettive, i ricercatori della Columbia hanno sequenziato i genomi di diverse centinaia di portatori di ApoE4 over-70 di vari provenienze etniche, con e senza MA. Molti partecipanti erano residenti nel nord di Manhattan, iscritti al Washington Heights/Inwood Columbia Aging Project, uno studio continuo condotto dal dipartimento di neurologia della Columbia da più di 30 anni.

Lo studio ha identificato la variante di fibronectina e il team della Columbia ha pubblicizzato i risultati in una pre-stampa a favore di altri ricercatori. Sulla base delle osservazioni del team della Columbia, un altro gruppo delle università di Stanford e Washington ha replicato lo studio in una coorte indipendente di portatori ApoEe4, principalmente di origine europea.

"Hanno trovato la stessa variante di fibronectina, confermando la nostra scoperta e dandoci ancora più fiducia nel nostro risultato", afferma Vardarajan.

I due gruppi hanno combinato i dati con i loro 11.000 partecipanti, il che ha permesso loro di calcolare che la mutazione riduce del 71% le probabilità dei portatori di ApoE4 di sviluppare il MA e può ritardare la malattia di circa 4 anni in coloro che alla fine la svilupperanno. I ricercatori stimano che dall'1% al 3% dei portatori di ApoEe4 negli Stati Uniti - da 200.000 a 620.000 persone - può portare anche la mutazione protettiva della fibronectina.

Ampio potenziale terapeutico

La variante di fibronectina, sebbene scoperta nei portatori di ApoEe4, potrebbe proteggere dal MA le persone con altre forme di ApoE.

"C'è una differenza significativa nei livelli di fibronectina nella barriera emato-encefalica tra individui cognitivamente sani e quelli con MA, indipendentemente dal loro stato ApoEe4", afferma Kizil. "Qualsiasi cosa che riduce l'eccesso di fibronectina dovrebbe fornire una certa protezione, e un farmaco che lo fa potrebbe essere un passo avanti significativo nella lotta contro questa condizione debilitante".