Ricerche

Bonkhoff et al / Sci Adv

Un pezzo trascurato del puzzle del morbo di Alzheimer (MA) sta ottenendo sempre più attenzione scientifica: perché le donne hanno il doppio delle probabilità degli uomini di sviluppare la malattia? Si potrebbe essere tentati di spiegare la disparità come una conseguenza naturale della maggiore longevità delle donne. Ma quelli che studiano la malattia affermano che non spiegherebbe una differenza così grande e non sono del tutto sicuri di cosa la causerebbe.

Molti sono i fattori in gioco e i ricercatori si stanno concentrando su due in cui sono chiare le differenze biologiche tra donne e uomini: cromosomi e menopausa. Le donne hanno due cromosomi X e gli uomini hanno un X e un Y. Differenze tra i geni sui cromosomi X e Y, affermano i ricercatori, possono dare alle donne una maggiore possibilità di sviluppare il MA. La menopausa, quando diminuisce la produzione degli ormoni estrogeni e del progesterone, è un'altra chiara differenza tra i sessi. Quegli ormoni sono ampiamente noti per i loro ruoli nel sistema riproduttivo, ma gli estrogeni agiscono anche sul cervello, affermano i ricercatori.

Qualunque cosa sia in gioco fa probabilmente parte di processi neurologici più profondi, affermano i ricercatori, indicando differenze simili legate al sesso in altre condizioni: la sclerosi multipla (SM) e l'emicrania, ad esempio, sono entrambe più comuni nelle donne, mentre Parkinson, tumori cerebrali ed epilessia lo sono di più negli uomini. In alcuni casi - come l'emicrania nelle donne e il Parkinson negli uomini - l'aumento di gravità si accompagna a una maggiore incidenza.

"Epidemiologicamente, vediamo che per quasi tutte le malattie neurologiche ci sono differenze nel numero di donne e uomini biologici", ha affermato Anna Bonkhoff, residente e ricercatrice di neurologia alla Harvard Medical School e al Mass General Brigham. "C'è una tendenza, ad esempio, nella SM e nell'emicrania ad avere più femmine colpite, mentre è il contrario per i tumori cerebrali e il Parkinson. Solo in base a questi numeri, hai la sensazione che qualcosa debba sottendere queste differenze in termini di biologia".

I mattoni di base sono i geni, che negli esseri umani sono disposti su 46 cromosomi, organizzati in 23 coppie. Una di quelle coppie - XX nelle donne e XY negli uomini - contiene i geni che definiscono le caratteristiche basate sul sesso, differenze che sono aree chiave di esplorazione. "I cromosomi X e Y differiscono in modo significativo", ha detto la Bonkhoff. Il cromosoma X è ricco di geni, mentre il cromosoma Y ne ha perso un numero significativo nei millenni.

Avere due cromosomi X, tuttavia, non significa che le donne abbiano una doppia dose di proteine e altri prodotti genici prodotti da quei geni, perché uno dei cromosomi X è silenziato. Quel silenziamento, tuttavia, è imperfetto, ha detto Bonkhoff, lasciando attivi alcuni geni sul cromosoma X silenziato. Studi hanno dimostrato che i geni sul cromosoma X sono correlati al sistema immunitario, alla funzione cerebrale e al MA.

"Sappiamo che uomini e donne biologici differiscono per il numero di cromosomi X", ha affermato la Bonkhoff, prima autrice di un recente articolo di revisione pubblicato su Science Advances che ha esaminato le differenze legate al sesso nel MA e nell'ictus. "Molti geni per il sistema immunitario e la regolamentazione della struttura cerebrale si trovano sul cromosoma X, quindi i dosaggi differiscono a certi gradi tra uomini e donne. Ciò sembra avere un effetto".

Un'altra differenza chiave tra uomini e donne si riferisce ai loro ormoni. Tutti gli umani hanno tre ormoni sessuali: estrogeni, progesterone e testosterone. Nelle donne dominano gli estrogeni e il progesterone, mentre negli uomini domina il testosterone. Quando si esaminano i cambiamenti tra uomini e donne rispetto agli ormoni e all'invecchiamento, la menopausa è un fulcro significativo nel corso della vita.

"La menopausa fa parte del puzzle, probabilmente uno dei più grandi", ha detto la Bonkhoff. "Non sto dicendo che sia l'unico: l'invecchiamento è rilevante da solo, e ci sono molte ricerche interessanti su cosa fa l'invecchiamento al sistema immunitario che sembra avere implicazioni per i cambiamenti cognitivi".

Le donne in genere attraversano la menopausa tra i 45 e i 55 anni. Durante quel periodo, le loro ovaie smettono di produrre estrogeni e progesterone, causando i sintomi caratteristici della menopausa, come vampate di calore, cambiamenti emotivi, fine delle mestruazioni, difficoltà a dormire, tra gli altri. A marzo, Rachel Buckley, prof.ssa associata di neurologia della Harvard Medical School, e i suoi colleghi, hanno seguito quel filo ormonale in uno studio che ha esaminato l'impatto della terapia ormonale sostitutiva e l'accumulo della proteina tau nel cervello, una caratteristica chiave del MA.

La Buckley, che è anche ricercatrice di neurologia al Massachusetts General Hospital, ha scoperto che le donne che stavano ricevendo una terapia di sostituzione ormonale più tardi nella vita, dopo i 70 anni, avevano livelli significativamente più alti di accumulo di tau e subivano un maggiore declino cognitivo. Il risultato, ha detto, supporta l'approccio 'tempistica' alla terapia ormonale, che sostiene che la terapia ormonale sostitutiva può essere usata in modo sicuro per alleviare i sintomi della menopausa, ma non dovrebbe continuare nella vecchiaia.

La teoria dei tempi è nata in risposta a uno studio condotto dalla Women’s Health Initiative nei primi anni 2000, che ha mostrato un'associazione tra donne che assumono terapia ormonale sostitutiva e aumento del declino cognitivo. Ciò era contrario alle aspettative di studi precedenti che indicavano che gli estrogeni avevano effetti protettivi sulla cognizione. Studi successivi, tuttavia, hanno mostrato che la terapia ormonale sembrava essere protettiva nelle donne più giovani, ma era associata al declino della cognizione nelle donne dopo i 65 anni.

La ricerca della Buckley ha fatto un ulteriore passo avanti, collegando ciò a cambiamenti fisiologici nel cervello. Il MA comporta l'accumulo di amiloide-beta in placche caratteristiche nel cervello, considerato un importante segno distintivo della condizione. Quelle placche stimolano lo sviluppo di grovigli di una proteina chiamata tau, che quindi scatena una dannosa infiammazione. La ricerca della Buckley ha dimostrato che la terapia ormonale tra le donne anziane era associata ad un aumento della tau e del declino cognitivo. Non era associata ad un aumento dell'amiloide-beta, che oggi è un obiettivo terapeutico comune.

La ricerca, pubblicata su Science Advances a marzo e finanziata in parte dal National Institute on Aging, ha permesso a Buckley, Gillian Coughlan, primo autore e istruttore in neurologia, e ai loro colleghi, di evidenziare il ruolo della sostituzione ormonale nell'accumulo di grovigli tau nelle donne anziane. Ma la Buckley ha affermato che lo studio evidenzia anche aree significative su cui resta da lavorare. I dati usati per lo studio non avevano informazioni su variabili che potrebbero essere importanti, come la storia riproduttiva della donna, le informazioni su quando è iniziata la terapia sostitutiva e la sua durata.

Comprendere l'importanza di quei dati mancanti, ha affermato la Buckley, è un passo avanti, anche se il fatto che mancano limita le conclusioni che possono essere tratte dal suo studio. Per rimediare, la Buckley sta pianificando un altro studio che raccoglierà ciò che crede siano tutti i dati pertinenti, compresa la storia riproduttiva e i dettagli dell'uso della terapia ormonale.

"Lavoriamo con molti dati secondari che esistono già, ed è fantastico, ma ci sono limiti a ciò che possono dare", ha detto la Buckley. "Stiamo cercando di vedere se possiamo creare un nuovo progetto di studio in cui possiamo davvero guardare al tempo della menopausa, cosa sta cambiando nel sangue, cosa sta cambiando nel cervello, cosa sta cambiando nella cognizione e come ciò potrebbe essere associato al rischio in tarda età".

Indagare come il sesso biologico influisce sul rischio di MA, hanno detto Bonkhoff e Buckley, può aiutarci a capire più in generale la malattia. Questa comprensione, hanno affermato, ha il potenziale di portare a nuovi percorsi di trattamento e prevenzione di una malattia che, nonostante decenni di ricerca e recenti progressi incoraggianti, è ancora poco compresa.

"Un obiettivo importante in medicina è comprendere e quindi innovare in che modo possiamo prevenire o curare", ha affermato la Bonkhoff. "L'obiettivo primario è trovare il modo di incorporare la differenza sessuale per ottimizzare il trattamento per gli individui, sia uomini che donne".